[发明专利]具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用

说明书

本发明属于药理学和功能性分子等相关领域，具体涉及具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。本发明制备的化疗增敏剂具有良好的生物相容性、刺激响应性及易修饰性，可用其制备小分子前药，在触发药物释放的同时能够削弱胞内解毒系统，因而克服化疗耐药方面具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药理学和功能性分子等相关领域，具体涉及具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。

背景技术

小分子药物化疗一直是临床癌症治疗的主要手段之一。迄今为止，已经发展了种类与数目繁多的小分子药物应用于临床，如阿霉素、顺铂、苯丁酸氮芥等。然而，当长期使用同一种药物化疗时，在治疗的后期往往低效或无效，主要的原因是肿瘤多药耐药性(MDR)的发展。MDR发生的机制很复杂，主要涉及药物外排转运体的过表达、细胞内的解毒系统、DNA修复等。其中，谷胱甘肽及其相关酶类(GSH/GST)作为胞内的解毒系统，在正常细胞内水平较低，能够保护细胞免受活性氧自由基的攻击。但是在耐药细胞中，GSH水平高出正常细胞1-3个数量级，这不仅会增强肿瘤细胞对抗癌药物的代谢和转运能力，同时也会直接对药物活性起到解毒效应，最终限制药物治疗疗效。

基于上述背景，近年来，针对GSH/GST系统设计化疗增敏剂或纳米药物制剂称为当前研究的热点。已有大量的研究表明，耗竭GSH或下调GSH系统代谢酶能够有效抑制解毒系统作用，从而使耐药肿瘤细胞恢复对药物的敏感性。例如，丁硫氨酸亚砜胺(BSO)可以抑制GSH合成限速酶活性，有效阻断胞内GSH合成，从而提高三氧化二砷、苯丙氨酸氮芥、顺铂及阿霉素等化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。BSO联合苯丙氨酸氮芥治疗耐药或复发性神经母细胞瘤已进入I期临床试验。此外，对GSH/GST系统有调控作用的增敏药物还包括依他尼酸、阿西维辛、重氮基正亮氨酸和偶氮丝氨酸等。尽管上述药物能改善GSH/GST系统介导的化疗耐药，但它们的临床应用或科学研发仍受到一定限制，主要不足包括代谢快、水溶性差、难于修饰、缺乏靶向特异性、存在严重副作用等。

为了解决上述缺点，越来越多的研究人员开始从自然界筛选适合天然药物(如姜黄素)或根据生化反应机理人工合成一些小分子增敏剂(如苯硼酸频哪醇酯)用于改善肿瘤多药耐药性。但是，当前的苯硼酸频哪醇酯大多数都是单端官能团，实际利用有限。因此，在本发明中，我们设计了一种具备对称结构、双官能团的硼酸酯增敏剂，在改善化疗耐药的基础上，提升其实际利用价值。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂，所述化疗增敏剂的结构式为：

上述具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法，包括以下步骤：

称取两端对称邻二醇化合物、2-羟甲基苯硼酸和缚水剂加入到容器中，加入溶剂，温搅拌反应；反应结束后，自然滴漏方式过滤，旋蒸，冲洗，分离纯化后干燥，得到产物增敏剂，所述增敏剂命名为2BOH；

其反应方程式如下：

优选的，所述两端对称邻二醇化合物、2-羟甲基苯硼酸和缚水剂的摩尔比为1:2.5:8；所述溶剂为四氢呋喃，所述反应的时间为12～24h；所述冲洗液为氢氧化钠溶液，浓度溶度为0.5M；所述干燥为冷冻干燥，冷冻干燥的温度为-40℃，时间为48～72h。

优选的，所述两端对称邻二醇包括但不限于季戊四醇、二甘油。

优选的，所述缚水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁的一种。

本发明还提供具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂在制备用于增强药物分子抗癌功效中药物的应用。