[发明专利]Hangtaimycin衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种Hangtaimycin衍生物及其制备方法和应用。Hangtaimycin的衍生物通过对链霉菌StreptomycesspectabilisCCTCCM2017417或其基因工程菌株，在SFMR培养基中发酵，并进一步对提取物进行分离纯化及醇解获得，筛选发现hangtaimycin衍生物优良的抗炎镇痛、抗肿瘤、肝损伤保护与药物成瘾防治活性，为相关药物的开发提供了新的先导化合物。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种Hangtaimycin衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

炎症是众多疾病共同的病理过程，任何引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因，包括：1)生物性因子如细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等；2)物理性因子如高温、低温、放射性物质及紫外线和机械损伤等；3)化学性因子如外源性化学物质如强酸、强碱及松节油、芥子气等和内源性毒性物质如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物等；4)异物如各种金属、木材碎屑、尘埃颗粒、及手术缝线等；5)坏死组织如缺血或缺氧等原因可引起的组织坏死；6)变态反应包括I型变态反应如过敏性鼻炎、荨麻疹、II型变态反应如抗基底膜性肾小球肾炎、III型变态反应如免疫复合物沉着所致的肾小球肾炎、IV型变态反应如结核、伤寒，还有许多自身免疫性疾病如淋巴细胞性甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。炎症因子可引起疼痛，还参与肝脏组织损伤与肿瘤发生、药物成瘾等过程。

Hangtaimycin(HTM)最初于2016年从链霉菌Streptomyces spectabilisCPCC200148中分离获得，本课题组也在另外一株链霉菌Streptomyces spectabilisCCTCCM2017417中分离获得了HTM。为了进一步考察HTM衍生物的生物活性和及其应用价值，我们使用加入树脂的方法，大量地从其细胞色素P450基因同框敲除工程突变株ΔhtmP的发酵产物中获得了deoxyhangtaimycin(HTMP)，首次通过醇解的方法从链霉菌Streptomycesspectabilis CCTCC M2017417或其基因工程菌株(如ΔhtmP)制备获得了新的HTM衍生物hangtaimycin A(HTMA)和hangtaimycin B(HTMB)，并进行了抗炎、保肝、抗肿瘤、镇痛、治疗吗啡及可卡因成瘾活性的筛选。本发明显示这类化合物具有优良的保肝、抗炎、镇痛、治疗吗啡及可卡因成瘾活性，具有开发成抗炎镇痛、抗肿瘤、肝损伤保护与药物成瘾防治药物的良好前景，发现其抗炎活性具有构效关系，即衍生物的结构中C42位羟基的去除及环二肽的甲醇醇解可增强其活性，为其进一步的化学结构修饰提供了方向。

发明内容

1、本发明的第一个目的是提供HTM的衍生物

2、本发明的第二个目的是提供化合物HTM的衍生物HTMP及HTMA和HTMB的高效制备方法，步骤包括：

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

第一方面，本发明提供一种HTM衍生物，其特征在于：包括醇解衍生物HTMA和HTMB，其化学结构式如下所示：

Hangtaimycin A:R_i＝CH₃；R₂＝CH₃；R₃＝CH₃；R₅＝CH₃；R₄＝H

Hangtaimycin B:R_i＝CH₃；R₂＝CH₃；R₃＝CH₃；R₅＝CH₃；R₄＝OH