[发明专利]FAT3和LRP1B共突变在预测子宫内膜癌患者对免疫疗法敏感性中的应用

说明书

本申请涉及分子诊断技术领域，具体涉及一种FAT3/LRP1B共突变在子宫内膜癌中抗肿瘤免疫反应激活及子宫内膜癌预后分型中的应用。

技术领域

本申请涉及分子诊断领域，具体涉及FAT3和LRP1B共突变在预测、评估或筛查子宫内膜癌患者对免疫抑制剂疗法敏感性中的应用。

背景技术

子宫内膜癌是世界上第六大最常见的女性癌症，也是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，2020年全球约有41.7万例新发病例和9.7万例死亡病例。约70％的子宫内膜癌诊断时局限于子宫，预后良好，而转移性和高危组织学亚型的患者预后较差。以铂为基础的化疗是晚期和复发性子宫内膜癌的标准一线治疗方案，但对于对铂不敏感的患者仍然没有标准的二线治疗选择。因此，对于转移性晚期疾病患者，5年总生存率仅为20％。

近年来，基于PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂的出现为子宫内膜癌患者点燃了希望之光。对于有微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)或肿瘤突变负荷高(TMB-H)的子宫内膜癌患者，多项研究表明免疫疗法具有前所未有的持久性反应。

然而，影响免疫治疗疗效的因素尚未研究充分。已获监管部门批准的预测性免疫治疗生物标志物包括PD-L1表达、MSI-H/dMMR和TMB。然而，免疫治疗的反应与任何这些现有的生物标志物并不完全一致，它们可能发生在低PD-L1表达人群中，但在MSI-H和TMB-H患者中缺乏，这使得在临床实践中经常需要同时检测所有三种生物标志物，以避免错过任何可能从免疫治疗中受益的机会。另一方面，这些生物标志物的检测方法多样，阈值评价标准繁杂，尚未形成统一的金标准。此外，组织样本的获取困难程度和大Panel或全外显子组测序的高成本限制了这些生物标志物在治疗选择中的广泛应用。随着研究的发展，一些新的免疫治疗生物标志物被提出，如非整倍性评分，肿瘤微环境和POLE/POLD1基因外切酶域突变等。综上所述，明确识别免疫抑制剂治疗反应的新型生物标志物是很有必要的，特别是当这种生物标志物能够同时结合多种现有生物标志物的特点并克服上述所有缺陷时。

FAT3和LRP1B分别是两个在多种癌症类型中具有高突变频率的抑癌基因，此前已有研究分别证实这两个基因在预后和诱导宿主免疫激活方面的预测价值。但FAT3和LRP1B在子宫内膜癌中的作用和影响目前尚不清楚。

有鉴于此，特提出本申请。

发明内容

为解决上述技术问题，本申请通过对子宫内膜癌人群的系统分析，首次发现了FAT3和LRP1B共突变定义了一个与抗肿瘤免疫激活和预后相关的特定集群，共突变不仅可以激活更强大的抗肿瘤免疫反应，而且可以用于改善预后分型。

基于此，本申请提出如下具体技术方案：

本申请首先提供一种FAT3和LRP1B共突变作为标志物在预测、评估或筛查子宫内膜癌患者对免疫抑制剂疗法敏感性中的应用。

本申请还提供一种针对FAT3和LRP1B共突变的检测剂在制备用于预测、评估或筛查子宫内膜癌患者对免疫抑制剂疗法敏感性的试剂盒中的应用。

本申请还提供一种FAT3和LRP1B共突变作为标志物在评估子宫内膜癌患者免疫治疗受益方面的应用。

本申请还提供一种FAT3和LRP1B共突变检测剂在制备用于评估子宫内膜癌免疫治疗受益方面的试剂盒中的应用。

本申请还提供了一种FAT3和LRP1B共突变作为标志物在子宫内膜癌预后分型中的应用。

本申请还提供了一种FAT3和LRP1B共突变检测剂在制备子宫内膜癌预后分型产品中的应用。

进一步的，上述FAT3和LRP1B共突变的存在是所述子宫内膜癌患者对免疫疗法(比如免疫抑制剂疗法)敏感的指征。

进一步的，所述突变为非同义突变；