[发明专利]一种利用小分子营养物质介导的口服纳米递药系统

权利要求书

1.一种用于克服肠道吸收屏障的口服给药制剂，其特征在于，由纳米粒与药学上可以接受的辅料制备成，所述纳米粒是以小分子营养物质作为配体，将其修饰在纳米粒表面，使纳米粒主动靶向肠上皮细胞表面受体；所述小分子营养物质选自氨基酸，所述氨基酸选自谷氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸中的至少一种；所述纳米粒具有亲水外壳和疏水核芯结构，其中亲水外壳为两亲性聚合物的亲水端及与亲水端共价连接的氨基酸构成，核芯为两亲性聚合物的疏水端、活性成分以及生物相容性载体材料组成。

2.根据权利要求1所述的制剂，所述氨基酸为谷氨酸或半胱氨酸。

3.根据权利要求2所述的制剂，所述两亲性聚合物的亲水端选自聚乙二醇或聚氨基酸。

4.根据权利要求3所述的制剂，所述两亲性聚合物亲水端共价连接的氨基酸为谷氨酸修饰的两亲性分枝状聚赖氨酸；所述谷氨酸修饰的两亲性分枝状聚赖氨酸的制备方法为：(1)谷氨酸十二醇酯的合成：Fmoc-谷氨酸3.69g，10mmol与十二醇3.72g，20mmol溶解于二氯甲烷，依次加入EDCI 5.73g，30mmol与4-二甲氨基吡啶0.61g，5mmol，置于室温搅拌4h，反应液依次用饱和氯化铵水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得产物化合物A，产率为74％，(2)两亲性分枝状聚赖氨酸的合成：化合物A706mg，1mmol溶解于二氯甲烷，滴加两滴DBU，薄层色谱(TLC)检测Fmoc脱除，反应液用饱和氯化铵洗涤，硫酸钠干燥，随后减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用二氯甲烷溶解，加入PK-dendron882mg，1.1mmol，1-羟基苯并三唑135mg，1mmol，EDCI 287mg，1.5mmol，N,N-二异丙基乙胺330μL，2mmol，反应液用氩气保护，室温搅拌24h，反应液依次用饱和氯化铵与饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙醚和乙腈重结晶得产物化合物B，产率为62％，化合物B是以C12作为疏水端，以聚赖氨酸作为亲水端，(3)谷氨酸修饰两亲性分枝状聚赖氨酸的合成：取化合物B 317mg，0.25mmol溶于3mL二氯甲烷，室温搅拌，滴加三氟乙酸3mL，继续搅拌4h，减压蒸馏除去溶剂与TFA，加入乙醚，于低温-10℃下析出固体，离心除去上清液，固体用二氯甲烷溶解，加入Boc-Glu-OtBu 463mg，1.2mmol，HOBT 135mg，1mmol，EDCI 287mg，1.5mmol，DIEA330μL，2mmol，反应液用氩气保护，室温搅拌24h，随后依次用饱和氯化铵与饱和氯化钠水溶液洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，加入乙腈析出沉淀，过滤，用乙腈洗涤，得化合物C，产率为64％，所得化合物C用4mL二氯甲烷溶解，室温搅拌，滴加TFA 4mL，继续搅拌6h，减压蒸馏除去溶剂与TFA，加入乙腈析出沉淀，离心分离上清，固体用乙腈和乙醚洗涤，得终产物化合物D谷氨酸修饰的两亲性分枝状聚赖氨酸，产率为87％。

5.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述纳米粒是由疏水核芯与亲水外壳按质量比1:99～95:5制成；所述活性成分质量占纳米粒总重的0.1％～90％。

6.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述生物相容性载体材料选自乳酸和羟基乙酸的单聚或共聚物、聚苯乙烯、聚癸二酸、聚乙烯亚胺、丙交酯和乙交酯的单聚或共聚物、无机硅材料、无机碳材料、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨基酸、胆固醇、脂肪酸、磷脂、鞘脂、蜡质及脂肪酸甘油酯中的至少一种。

7.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的活性成分选自蛋白多肽类药物、核酸类药物及小分子药物中的至少一种。