[发明专利]一种利用小分子营养物质介导的口服纳米递药系统

说明书

本发明公开了一种基于小分子营养物质介导的，主动靶向肠上皮细胞的口服纳米载体及其制备方法，该纳米粒由核壳两部分组成，其中，内核由生物相容性载体材料与活性成分所组成，外壳为共价连接小分子营养物质配体的亲水材料。本发明提高了口服纳米载体的递药效率，在医药领域具有良好的研究和开发应用前景。

本申请是申请日为2019年11月4日的题为“一种利用小分子营养物质介导的口服纳米递药系统”的中国专利，申请号201911068292.1的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种将小分子营养物质修饰在纳米粒表面，主动靶向肠上皮细胞表面受体，以克服肠上皮细胞屏障，提高纳米粒口服吸收的策略，属于药物制剂领域。

背景技术

纳米递药系统能够有效改善难溶性药物的溶解度，提高大分子蛋白多肽类药物的胃肠道稳定性，并能有效控制药物的释放，因而被广泛用于口服递药的研究(ACSNano2015,9,2345-2356)。

为有效递送药物进入血液循环，纳米载体需克服肠上皮细胞吸收屏障(DrugDiscov Today2016,21,1155-1161)。近年来，大量研究致力于在纳米粒表面修饰配体，通过配体与肠上皮细胞表面的受体相互作用，增加纳米粒与细胞膜的亲和力，进而提高细胞摄取(Biomaterials2018,180,78-90)。其中，研究较多的配体为靶向多肽或蛋白，例如RGD、穿膜肽、转铁蛋白等(Adv Drug Deliv Rev 2013,65,822-832)。

然而，值得注意的是，胃肠道复杂的环境与特殊的生理结构，限制了蛋白多肽类配体的靶向效率(Adv Drug Deliv Rev 2013,65,833-844)。一方面，胃肠道复杂多变的pH与酶环境，可能会破坏蛋白多肽的结构(Adv Drug Deliv Rev 2016,101,75-88)；另一方面，蛋白多肽类配体中疏水与正电的区域易与黏液中黏蛋白相互作用，使纳米载体的黏液穿透性降低，从而限制了配体与细胞膜表面受体的相互作用(Eur J Pharm Biopharm 2014,88,518-528)。

肠道是人体最重要的吸收器官，许多小分子营养物质，如糖类、氨基酸等，能够快速大量地被肠上皮细胞吸收，从而保证人体的能量供应(Science 2017,357,1299-1303)。

发明内容

为了解决上述现有研究中主动靶向口服纳米载体存在的问题，本发明人通过创造性的研究将小分子营养物质作为配体，修饰于亲水外壳包裹的纳米粒表面。一方面，小分子营养物质的化学稳定性较高，能够在胃肠道环境中保持结构稳定；另一方面，修饰分子量较小的营养物质，能够保持纳米粒表面的亲水、负电的特征，不影响其黏液穿透性，提高其与上皮细胞表面受体相互作用。

本发明的目的之一是提供，一种提高纳米粒口服吸收的方法，是将小分子营养物质修饰在纳米粒表面，主动靶向肠上皮细胞表面受体。

本发明的目的之一是提供，一种利用小分子营养物质作为配体，制备克服肠道吸收屏障的药物组合物/药物制剂中的应用。

本发明的目的之一是提供，一种克服肠道吸收屏障的纳米粒，所述纳米粒具有亲水外壳与疏水核芯，其中，亲水外壳是由末端共价连接或物理吸附小分子营养物质的亲水聚合物组成；疏水核芯部分是由活性成分与生物相容性载体材料组成。

作为具体的实施方案之一，所述纳米粒平均粒径范围约10～1000nm；所述核壳结构的纳米粒是由疏水核芯与亲水聚合物的外壳按重量比1:99～95:5(w/w)制成；所述活性成分含量占纳米粒总重的0.1％～90％(w/w)。

在疏水核芯部分中，生物相容性载体材料包括但不限于：乳酸和羟基乙酸的单聚或共聚物、聚苯乙烯、聚癸二酸、聚乙烯亚胺、丙交酯和乙交酯的单聚或共聚物、无机硅材料、无机碳材料、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨基酸、胆固醇、脂肪酸、磷脂、鞘脂、蜡质及脂肪酸甘油酯的一种或多种的组合。