[发明专利]一种阿贝西利的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿贝西利的制备方法，将化合物SM1与异丙醇片那醇硼酸酯，在正丁基锂作用下得到化合物P1，然后与化合物SM2、双(三苯基膦)氯化钯反应，得到化合物P2，化合物P2与化合物SM3在N‑甲基吡咯烷酮中混合，在碘化铜、碳酸铯的作用下制备得到阿贝西利。本发明避了重金属催化剂醋酸钯的使用，减少了钯的引入，同时避免了高毒性配体三环己基膦的使用，既可以有效的降低原料药的成本，又可以有效降低原料药中钯的残留，使用碘化铜‑碳酸铯‑N‑甲基吡咯烷酮分液体系，取代了原研制备工艺中重金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯及高毒性磷配体4，5‑双二苯基膦‑9，9‑二甲基氧杂蒽(xantphos)的使用，生产操作简单、方便，可控性较高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿贝西利的制备方法。

背景技术

阿贝西利(Abemaciclib)是美国礼来公司开发的一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)，恢复细胞周期调控，并阻止肿瘤细胞增殖，该药于2017年09月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，适应症为治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体(HER-2)阴性、内分泌治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌的绝经后或接受过卵巢消融/抑制的绝经前患者，商品名为Verzenio，2020年12月，在中国上市。

阿贝西利化学名称为：N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-异丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，结构式如下：

原研礼来专利CN102264725使用6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑、2,4-二氯-5-氟嘧啶、5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺，经过三步钯催化，制备阿贝西利，工艺如下：

该路线的主要缺点为三步合成均使用重金属钯催化剂，引入到原料药阿贝西利中并被人摄入的风险增加，且使用钯催化剂，带来成本的升高，因此不适合商业化生产。

苏州明锐医药CN104529904B开发了全新的路线，使用化合物3和15作为起始原料，经一些列的缩合、脒化、环化等反应，制备了阿贝西利，反应如下：

该反应规避了钯催化剂的使用，但是该工艺路线在反应过程中，中间体14需要高温140℃反应8h，且需要蒸出溶剂DMF，生产操作困难，不适合商业化生产。同时中间体12需要140-150℃高温反应，因此，此工艺路线的可行性较低。

Tetrahedron Letters 56(2015)949-951报道了一种新的制备阿贝西利的方法，该路线与原研路线类似，不同点在于中间体2采用直线式的合成方式经过Buchwald和Leuckart-Wallach reaction(刘卡特-瓦拉赫反应)还原氨化，合成目标产物，路线如下：

该路线多处采用贵金属钯催化剂及特殊配体，配体获取困难，开发成本较高，不适合商业化生产。

可见，在阿贝西利的制备过程中，很难规避重金属钯催化剂，及时可以规避钯催化剂，需要配合使用超高温等条件，对设备及安全性的要求较高，不适合商业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿贝西利的制备方法，解决阿贝西利制备过程中，大量使用重金属钯催化剂的使用，同时可以降低生产成本的问题。