[发明专利]一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法

说明书

本发明属于2‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛制备技术领域，具体为一种采用四氯化钛提高3‑溴‑2‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛产率的方法，包括步骤1：氮气环境下，称取2‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛(1)(1g，6.57mmol)置于干燥的100mL圆底烧瓶中，加入41.1mL DCM后置于‑78℃(丙酮+乙腈)环境体系中；步骤2：然后加入TiCl₄(1.2mg，0.7mL，6.57mmol)到体系中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴(1050mg，0.336mL，6.57mmol)的DCM溶液(16.4mL)，滴加完毕后缓慢恢复至室温，反应约4小时；步骤3：后处理：10mL水淬灭反应，然后用二氯甲烷(DCM)萃取2次，合并DCM相，水洗有机相一次，盐洗一次，无水硫酸钠干燥，其结构合理，合成路线简捷，原料简单易得，操作简便，制备成本较低，且产率高。

技术领域

本发明涉及2-羟基-4-甲氧基苯甲醛制备技术领域，具体为一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法。

背景技术

1998年，Acharan小组对于2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)的溴代反应进行了报道(Tetrahedron Lett,1998,29(35):4385-4388.；DOI：10.1016/s0040-4039(00)80501-8)，Acharan小组将底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)与醋酸汞在含有1％乙酸的乙醇溶剂中加热回流，之后再经过NaBr的水溶液处理，以约85％的总收益得到6：1比例的化合物(2)与化合物(3)的混合物。然后将该混合物在氯仿溶剂中与液溴进行反应得到化合物(4)。纵观该路线，其通过2步反应，以47.6％的总产率得到得到了化合物(4)，路线长且收益低，并且使用到剧毒试剂醋酸汞，具有很大的危害性。

2007年，Ruben小组对于2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)的溴代反应进行了报道(BioorganicMed.Chem.Lett,2007.15,5300-5315.；DOI：10.1016/j.bmc.2007.05.011)，Ruben小组将底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)在吡啶溶剂中与过溴化吡啶氢溴酸盐在50℃下反应2小时后再加入冰水，可同时得到三种溴代化合物(4、5、6)。纵观该路线，其溴代选择性较差，虽然只有一步反应，但是化合物(4)的产率仅有31％，产率较低。

2012年，Schmidt小组对于2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)的溴代反应进行了报道(J.Org.Chem.2012,77,2360-2367.；DOI：10.1002/chin.201227141)，Schmidt小组将底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)溶于二氯甲烷(DCM)溶液中，然后降温到-20℃，再经过AlCl₃的催化下以83％的收益得到化合物(4)(entry 1)，并且其提到在不加AlCl₃的情况下，底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)可以以98％的高产率得到化合物(5)(entry 2)。该路线产率较高，但仍存在一些问题，如溶剂使用量较大，三氯化铝极易吸水称取困难，并且需要分三批加入AlCl₃，操作步骤繁琐，反应过程复杂等。

2013年，Evelia小组对于2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)的溴代反应进行了报道(Eur.J.Med.Chem.2013,62:28-39.；DOI：10.1016/j.ejmech.2012.12.042)。Evelia小组的合成与Acharan小组具有一定的相似性，将底物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)与醋酸汞在含有1％乙酸的乙醇溶剂中加热回流，之后在经过NaBr的水溶液处理得到粗品，然后将粗品溶于乙腈后，再加入一苯基锡(MPHT)，室温搅拌20min，再加入NaHCO₃水溶液淬灭，便可以得到化合物(4)。该路线使用到剧毒试剂醋酸汞，并且反应繁琐且产率低，两步的总收益才仅有56％，经济性较低。

为此，我们提出一种一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法。

发明内容