[发明专利]去乙酰头孢硫脒的制备方法

权利要求书

1.一种去乙酰头孢硫脒的制备方法，包括：

(1)N-溴乙酰-D-7-ACA的制备

在0℃～40℃下，在碱存在下，将D-7-ACA溶解于水中，而后加入第一有机溶剂，滴加加入溴乙酰溴，搅拌反应1～4小时；反应完成后，静置分层分出水相或者减压蒸馏除去有机溶剂，从而得到水相；在室温下，用酸调节水相pH至0.5～2.5，固体结晶析出，经过滤得到一固体；

将上述固体溶解在第二有机溶剂中，采用制备高效液相色谱法分离得到N-溴乙酰-D-7-ACA，其中制备高效液相色谱条件如下：

色谱柱：C18填料柱；

洗脱剂：水与乙腈混合液；

收集保留时间为10-11min的洗脱馏分，并且合并纯度≥98％的该馏分的洗脱液并浓缩，固体结晶析出，经过滤、水洗涤、干燥，得到N-溴乙酰-D-7-ACA固体；

其中，所述第一有机溶剂为选自甲苯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种，所述第二有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种；

(2)去乙酰头孢硫脒的制备

在0℃～40℃下，在碱存在下，将N-溴乙酰-D-7-ACA溶解于第三有机溶剂中，而后加入N,N’-二异丙基硫脲；控制反应温度在30℃～40℃下，搅拌反应1～4小时；反应完成后，降温至0℃～10℃，固体结晶析出，经过滤得到去乙酰头孢硫脒粗品；其中所述第三有机溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种；

(3)去乙酰头孢硫脒的精制

在0℃～20℃下，将上述得到的去乙酰头孢硫脒粗品溶解于第四溶剂中，而后活性炭脱色，过滤后向滤液中加入析晶溶剂，去乙酰头孢硫脒结晶析出，经过滤、洗涤、干燥，得到纯化的去乙酰头孢硫脒，其中所述第四溶剂为选自水、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种，所述析晶溶剂为选自丙酮、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)N-溴乙酰-D-7-ACA的制备中，制备高效液相色谱条件如下：

色谱柱：C18填料柱(10μm、50mm*250mm)；

洗脱剂：水：乙腈＝87:13(V/V)；

检测波长：UV254nm；

流速：16-21L/min。

3.根据权利要求1所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)N-溴乙酰-D-7-ACA的制备中，所述碱为选自二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)N-溴乙酰-D-7-ACA的制备中，所述第一有机溶剂为甲苯或者丙酮；所述第一有机溶剂与水的比例为0.4～2.5:1，以体积计；所述碱为三乙胺和/或碳酸氢钠。

5.根据权利要求1所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)N-溴乙酰-D-7-ACA的制备中，D-7-ACA与溴乙酰溴的摩尔比为1：1～3。

6.根据权利要求1所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)N-溴乙酰-D-7-ACA的制备中，在室温下，用盐酸调节水相pH至1.0～2.0，固体结晶析出，经过滤得到一固体。

7.根据权利要求1所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)去乙酰头孢硫脒的制备中，所述碱为选自二乙胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种，所述第三有机溶剂为二氯甲烷。

8.根据权利要求1所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)去乙酰头孢硫脒的制备中，N-溴乙酰-D-7-ACA与N,N’-二异丙基硫脲摩尔比1：1～3。

9.根据权利要求1所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(3)去乙酰头孢硫脒的精制中，所述第四溶剂为水-乙醇混合溶剂；所述析晶溶剂为丙酮。