[发明专利]去乙酰头孢硫脒的制备方法

说明书

本发明属于制药技术领域，涉及一种去乙酰头孢硫脒的制备方法。所述制备方法包括：D‑7‑ACA与溴乙酰溴反应，经过制备高效液相色谱法分离得到N‑溴乙酰‑D‑7‑ACA；N‑溴乙酰‑D‑7‑ACA与N,N’‑二异丙基硫脲反应，得到去乙酰头孢硫脒粗品；该去乙酰头孢硫脒粗品经过精制，得到纯化的去乙酰头孢硫脒。通过上述制备方法得到的去乙酰头孢硫脒，纯度达到99.0％以上，可以作为标准对照品，以精准地测量出头孢硫脒原料和制剂中去乙酰头孢硫脒杂质的含量，确保用药安全性。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种去乙酰头孢硫脒的制备方法。

背景技术

头孢硫脒，又名头孢菌素18，是我国自行研制的第一代头孢菌素抗菌剂，它通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于敏感菌导致的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路。其化学名为：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，化学式为C₁₉H₂₈N₄O₆S₂。

目前，生产头孢硫脒常用7-ACA为其原料，与溴乙酰溴反应，生成N-溴乙酰-7-ACA，N-溴乙酰-7-ACA再与N,N’-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒粗品，粗品进一步精制得到符合药典要求的头孢硫脒，其生产过程反应式如下：

在头孢硫脒的制备中，7-ACA原料混杂有去乙酰7-ACA(下文称为D-7-ACA)，因此去乙酰头孢硫脒为头孢硫脒中可能存在的一种杂质。此外，头孢硫脒在存放过程中，也有可能降解产生去乙酰头孢硫脒。因此，有必要合成出该去乙酰头孢硫脒，作为标准对照品，以精准地测量出头孢硫脒中该杂质的含量。

人们也考虑了去乙酰头孢硫脒采用与头孢硫脒相同的化学合成路线来合成，即去乙酰7-ACA为原料来合成去乙酰头孢硫脒。但是，由D-7-ACA结构式可知，D-7-ACA在3位存在-OH，在7位存在-NH₂，即存在多个反应位点，在D-7-ACA与溴乙酰溴反应中，会产生如下产物：

即溴乙酰溴会与D-7-ACA在3位的-OH或在7位的-NH₂反应，或者同时与它们反应，因此，无法唯一地得到N-溴乙酰-D-7-ACA。

发明内容

国药集团威奇达药业有限公司是由中国医药集团控股的综合性制药企业，是国药集团大同抗生素产业基地之一，主要产品为头孢类、青霉素类医药中间体、原料药、粉针剂及克拉维酸医药原料药，在头孢类、青霉素类抗生素的生产和开发上是国内的前沿企业。针对上述问题，研发人员摸索分离得到了N-溴乙酰-D-7-ACA，而后N-溴乙酰-D-7-ACA与N,N’-二异丙基硫脲反应，得到去乙酰头孢硫脒。

因此，本发明的目的在于提供一种去乙酰头孢硫脒的制备方法。

根据本发明，本发明提供的去乙酰头孢硫脒的制备方法包括：

(1)N-溴乙酰-D-7-ACA的制备

在0℃～40℃下，在碱存在下，将D-7-ACA溶解于水中，而后加入第一有机溶剂，滴加加入溴乙酰溴，搅拌反应1～4小时；反应完成后，静置分层分出水相或者减压蒸馏除去有机溶剂，从而得到水相；在室温下，用酸调节水相pH至0.5～2.5，固体结晶析出，经过滤得到一固体；

将上述固体溶解在第二有机溶剂中，采用制备高效液相色谱法分离得到N-溴乙酰-D-7-ACA，其中制备高效液相色谱如下：

色谱柱：C18填料柱；

洗脱剂：水与乙腈混合液；