[发明专利]N-取代-4-[3-(喹啉-6-基)脲基]苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种N‑取代‑4‑[3‑(喹啉‑6‑基)脲基]苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途。该衍生物具有如通式Ⅰ所示的结构。本发明提供的衍生物能够以浓度依赖的方式抑制Nur77的表达

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种N-取代-4-[3-(喹啉-6-基)脲基]苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

胃癌(gastric cancer)是最常见的恶性消化道肿瘤，尤其高发于欧美发达国家，致死率极高。近年来，我国胃癌癌发病人数呈一定上升趋势，是第五大常见癌症和第三大常见癌症死亡原因。与其他肿瘤相比，胃癌具有隐匿性强，中老年人尤其易感等显著性发病特征。临床上，胃癌的治疗方法以手术为主，药物治疗为辅。但是，只有少数患者适合接受手术治疗，且手术的预后效果也不尽如人意。并且传统的化疗药物存在特异性差，毒副作用大，易导致耐药等问题，从而使胃癌化疗的应用也受到了极大的限制。因此，迫切需要开发一些新型的胃癌治疗策略及靶向性药物。

Nur77属于类固醇/甲状腺激素受体超家族的成员，其内源性配体至今尚未被发现，因此被称为孤儿核受体。作为立早基因的产物，Nur77能够以细胞特异的方式被各种刺激如血清、生长因子、放疗、化疗或促凋亡药物等诱导，从而调控细胞生存、自噬和死亡。研究表明，Nur77在正常组织表达较低，但在许多肿瘤中却高表达，尤其是在胃癌中。Nur77的表达水平与胃癌的发生发展存在密切的联系。有趣的是，临床上的统计资料表明，Nur77表达与胃癌良好预后却有密切关系，原因可能是某些治疗很可能通过Nur77靶点的介导起作用。研究表明在Nur77在胃癌细胞生长、凋亡等多种生理活动中起着重要调控作用，是潜在的抗胃癌治疗靶标。由于Nur77的内源性配体尚未被发现，设计合成小分子调控Nur77的表达及功能成为抗胃癌研究的热点。

发明内容

鉴于以上技术问题，本发明提供以下技术方案：

本发明的第一目的在于提供一种N-取代-4-[3-(喹啉-6-基)脲基]苯甲酰肼衍生物，其具有如通式Ⅰ所示的结构：

其中R选自H、卤素原子、CH₃或OCH₃。

本发明第二个目的是提供一种N-取代-4-[3-(喹啉-6-基)脲基]苯甲酰肼衍生物的制备方法，包括以下步骤：

S1、以喹啉-6-胺与4-异氰酸苯甲酸乙酯为原料，进行亲核加成反应，得到中间体1；

S2、以所述中间体1与水合肼为原料，进行肼解反应，得到中间体2；

S3、以所述中间体2与取代苯甲醛为原料，进行加成缩合反应，即得所述N-取代-4-[3-(喹啉-6-基)脲基]苯甲酰肼衍生物。

优选地，所述喹啉-6-胺与4-异氰酸苯甲酸乙酯的摩尔比为0.8～1.2∶1；

所述中间体1与水合肼的摩尔比为1∶20～30；

所述中间体2与取代苯甲醛的摩尔比为0.8～1.2∶1。

优选地，S1中，所述亲核加成反应是在70-80℃下反应反应1.5～2.5h；

S2中，所述肼解反应是在70-80℃反应6～12h；

S3中，所述加成缩合反应是在70-78℃下回流反应6～8h。

本发明第三个目的是提供所述N-取代-4-[3-(喹啉-6-基)脲基]苯甲酰肼衍生物在制备Nur77表达抑制剂中的用途。

本发明第四个目的在于提供了所述N-取代-4-[3-(喹啉-6-基)脲基]苯甲酰肼衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。