[发明专利]星型丙交酯乙交酯共聚物及作为药物缓释载体的用途

说明书

本发明公开了一种星型丙交酯乙交酯共聚物，属于药物缓释制剂技术领域。其制备方法为：以丙交酯、乙交酯为单体，以烷二醇或饱和多元醇为引发剂，以辛酸亚锡为催化剂，熔融聚合，即得丙交酯乙交酯共聚物，其重均分子量在2W～5W，丙交酯占50％～87％，乙交酯占13％～50％。所述星型丙交酯乙交酯共聚物作为药物缓释载体的用途，在制备缓释药物制剂中的应用。本发明还公开了一种皮下注射长效缓释制剂，包括药物、星型丙交酯乙交酯共聚物和溶剂，药物选自醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林；载药量为5％～15％。本发明的星型丙交酯乙交酯共聚物作为药物缓释载体应用时，能更好地控制药物的突释，达到更好地缓释效果。

技术领域

本发明涉及一种星型丙交酯乙交酯共聚物，及其在作为药物缓释载体的用途，属于药物缓释制剂技术领域。

背景技术

近年来，随着医用高分子材料的不断发展，出现了多种类型的聚合物材料，其中具有特殊化学结构、特殊分子构型的高分子聚合物由于具有智能性、环境响应性等优点得到了更多的关注。高分子聚合物可以进一步制备具有特殊功能的药用载体，如温度敏感性水凝胶，pH敏感性聚合物胶束等。丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)是一种优秀的生物可降解聚合物，并且已经被FDA批准可作为药用辅料。PLGA可作为药物控释的载体，与其他注射剂型相比，具有长效缓释性、靶向性和可降解性。现今PLGA缓释制剂已经逐步用于多肽、蛋白质、小分子领域，并且有多达十几种长效缓释制剂已在全球上市。注射用缓释制剂在国内药物研发领域备受青睐，但是由于属于新的领域，对药理作用机制、药代动力学特点及安全性评价尤为重要。而长效缓释制剂药效的维持时间与制备缓释制剂的辅料的性能、结构、药物的理化性质等息息相关。

PLGA制剂已被批准的有微球、固体植入物和长效原位沉淀制剂。其中，由于微球制剂和长效原位沉淀制剂相对于其他剂型易于给药，因此已被广泛地使用。而凝胶作为长效原位沉淀制剂相对于微球制剂具有载药量大、易于制备、药效更持久的特点。

原位沉淀制剂对辅料PLGA的脂溶性、水溶性及皮下降解速度有一定要求，皮下注射长效原位沉淀制剂的药物释放与PLGA的降解有线性关系，所以研究PLGA的降解尤为重要。PLGA在体内的降解速率由丙交酯和乙交酯的比例决定，如美国专利US4938763和US532419，描述了由乳酸或乳酸羟基羧酸共聚物制成的聚合物做成的药物组合，沉淀下来的固形物降解时间由聚合物中丙交酯和乙交酯的比例决定。目前常规PLGA多为羧基封端和酯封端，即如下两种简易结构模型：A.HO(端羟基)-PLGA-COOH(端羧基)；B.HO(端羟基)-PLGA-COOCxHy(酯基封端)。结构A和B分别具有高水溶性和高脂溶性，在同等分子量下，结构A在皮下快速降解，结构B在人体降解速率过慢。虽然A和B合成后的PLGA降解速率可通过PLGA中A和B的比例调节，但由于这种聚合物的结构为直线型(如下式所示)，不能有效包合药物，载药量小，组合物注射到体内，溶剂流走后，固形物的突释大，既浪费了药物，又对人体产生不良的反应。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种星型丙交酯乙交酯共聚物(具有二臂或多臂结构)，聚合物以AB2、AB3、AB4、AB5或AB6的形式形成网状空间结构，采用烷二醇或饱和多元醇封端(具有末端羟基但基本上没有末端羧基和酯基)，这种结构的聚合物作为药物缓释载体应用时，能更好地控制药物的突释。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种星型丙交酯乙交酯共聚物(简称星型PLGA)，是通过以下方法制备得到的：以丙交酯、乙交酯为单体，以烷二醇或饱和多元醇为引发剂，以辛酸亚锡为催化剂，熔融聚合，即得丙交酯乙交酯共聚物，重均分子量在2W～5W，聚合物中丙交酯的重量比为50％～87％，乙交酯的重量比为13％～50％。反应式如下所示。

以己二醇为例(x取值范围：50～100；y取值范围：280～560)：