[发明专利]3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种酯基链接的3‑(异羟肟酸)‑孕烯醇酮类缀合物，其化学结构如下式所示：本发明的3‑酯基链接的孕甾类缀合物对人宫颈癌细胞(HeLa)和人乳腺癌细胞(T47d)具有显著的抑制作用，可以用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，更具体地说，本发明涉及一种酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用。

背景技术

人口的增长和人口老龄化，全球癌症发病率和死亡率快速增长，2018年，FreddieBray博士于A Cancer Journal for Clinicians(CA)中报道，将有1810万新癌症病例和960万癌症死亡(Bray F.,Ferlay J.,Soerjomataram I.,et al.Global cancer statistics2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancersin 185 countries.CA:A Cancer Journal for Clinicians,68(6):394-424.)。文中提到男性中肺癌发病率和死亡率最高，女性中乳腺癌发病率和死亡率最高，而宫颈癌为四大常见癌症，其发病率仅次于乳腺癌。由此可见，寻找新的高效、高选择性和低毒的抗癌药物是药物研发者努力方向。

甾体化合物在生命过程中扮演重要的调节作用，是一类能够普遍从动植物体内分离的化学分子，具有显著活性。由于甾体化合物具有良好的膜渗透性，在临床上用于治疗癌症的甾体化合物已有应用。对甾体化合物的改造，并研究其生理活性，是药物化学方面的热点领域。

因此，非常有必要研发一种对宫颈癌和乳腺癌有显著效果的甾体化合物类抗癌药物。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种对人宫颈癌细胞(HeLa)和人乳腺癌细胞(T47d)具有显著的抑制作用的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物。

本发明的另一目的是提供一种步骤简洁，易操作，易生产，且产率高的酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法。

本发明的进一步目的是提供上述酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物在抗乳腺癌和宫颈癌药物中的应用。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物，其化学结构如下式所示：

酯基链接的3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以辛二酸单甲酯为原料，在氯甲酸异丁酯和N-甲基玛琳的活化下，与氧代三苯甲基羟胺进行反应，分别得到第一化合物；

步骤二、第一化合物分别在四氢呋喃作为溶剂，氢氧化锂水溶液作为碱的情况下进行碱性水解，得到第二化合物；

步骤三、以孕烯醇酮分别与第二化合物进行分子杂交反应，得到第三化合物为中间产物；

或，再对第三化合物，用三氟乙酸进行脱三苯甲基保护反应得到第四化合物为目的产物。

优选的是，所述制备方法中，以辛二酸单甲酯为原料，在氯甲酸异丁酯和N-甲基玛琳的活化下，与氧代三苯甲基羟胺进行反应。具体包括：取辛二酸单甲酯溶于无水四氢呋喃中，加入N-甲基玛琳，再加入氯甲酸异丁酯，冷却至0℃，5分钟后加入氧代三苯甲基羟胺，20-25℃常温搅拌过夜(6-12小时)，薄层色谱监测反应终点，待反应完成后，减压旋蒸，旋干溶剂后，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，柱层析分析纯化，得到白色固体为第一化合物。

第一化合物为8-氧基-((三氧基)氨基)辛酸甲酯，结构如下：