[发明专利]编码ALDH2多肽的mRNA分子、应用及mRNA药物

说明书

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及编码ALDH2多肽的mRNA分子、应用及mRNA药物。经过小鼠生存实验验证表明，采用本发明提供的编码ALDH2多肽的mRNA分子制备得到的mRNA药物，能够提高白酒灌胃小鼠的生存率，并且生存率随着药物剂量的提高而提高。同时Western Blot检测、ALDH2多肽活性检测、乙醇代谢产物含量检测和肝脏病理切片检测的多种检测结果表明，该mRNA药物能够在小鼠体内成功表达ALDH2多肽，显著提高ALDH2多肽活性，并在肝脏发挥促进乙醛代谢的作用，从而提高白酒灌胃小鼠生存率。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及编码ALDH2多肽的mRNA分子、应用及mRNA药物。

背景技术

人类ALDH2(乙醛脱氢酶2，aldehyde dehydrogenase-2)是一种517个氨基酸的多肽，由位于染色体12q24的核基因编码。与ALDH家族的大多数成员一样，ALDH2是一种四聚体酶，在所有组织中普遍表达，但在肝脏中含量最高，并且在需要高线粒体氧化磷酸化的器官(如心脏和大脑)中也有大量表达。ALDH2因其在乙醇代谢中的关键作用而广为人知，且ALDH2可能是人体内唯一对乙醛代谢有显着贡献的ALDH酶。人体的乙醇解毒途径主要发生在肝脏中，由两个酶促步骤进行。第一步由乙醇脱氢酶(ADH)催化，第二步主要由ALDH2催化。

ALDH2*2等位基因是人类最广泛的ALDH2变体，它存在于多达三分之一的东亚人和8％世界人口中。杂合子个体(ALDH2*1/*2)的ALDH2酶活性不到野生型的50％，而ALDH2*2/*2纯合子的ALDH2酶活性不到野生型的 1-4％。ALDH2*2携带者的ALDH2酶活性较低，表现为饮酒后特征性的面部潮红、头痛、恶心、头晕和心悸。

研究表明乙醛在与摄入乙醇相关的中毒中具有明确的作用。摄入的乙醇会迅速代谢为乙醛(通过乙醇脱氢酶)，然后通过线粒体酶ALDH2代谢为乙酸盐。在ALDH2缺乏的受试者中，即使在适量的乙醇之后，血液中的乙醛浓度也会显着升高。急性暴露于乙醛会导致许多与乙醇中毒相关的不愉快影响，包括恶心、心悸、呕吐、头晕和头痛。过度饮酒的ALDH2*1/*2受试者患食道癌和其他上呼吸消化道癌症的风险很大，这可能是乙醛的DNA破坏作用的结果。但是现有针对乙醇(酒精)摄入后，并没有有效促进体内乙醇或乙醛分解的方式，如纳络酮、利尿剂等，前者是阿片类药物过量的解毒剂，也能解除酒精的中枢抑制、缩短昏迷时间，只能让人变清醒；后者是通过加强乙醇及其代谢产物乙醛和酮体经尿液排泄，都无法加速乙醛的“解毒”过程，更无法保护肝脏被乙醇及其代谢产物损伤。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种编码ALDH2多肽的核酸分子，包括mRNA分子，采用该mRNA分子制备得到的 mRNA药物，以期能够加速乙醛代谢过程，弥补目前酒精代谢引发疾病治疗药物的空白。

为了解决上述技术问题，实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供编码ALDH2多肽的核酸分子，包括(a)～(c)任一种：

(a)具有SEQ ID No.15～18任一条所示的编码ALDH2多肽的核苷酸序列的mRNA分子；

(b)在(a)限定的核苷酸序列中经过取代、缺失或添加一个或几个核苷酸，具有编码ALDH2多肽功能且与原核苷酸序列具有相同GC碱基对百分比含量的由(a)衍生的mRNA分子；

(c)在严格条件下与(a)或(b)限定的mRNA分子杂交，且ALDH2多肽的核酸分子。

第二方面，本发明提供构建体，所述构建体包括前述实施方式所述的核酸分子，所述构建体的核苷酸序列还包括 UTR序列、5’帽子和poly(A)序列。