[发明专利]一种高纯度依帕司他结晶的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度依帕司他结晶的制备方法。现有技术中心依帕司他的结晶工艺存在溶剂毒性大、制备工艺复杂、工艺不稳定等技术缺陷。本发明目的是克服现有技术的不足之处，提供一种高纯度依帕司他的制备方法，能够降低依帕司他原料药中异构体杂质以及其他杂质的含量，提高产品纯度级别，同时简化结晶工艺，提供一种适合工业化生产的方法。基于上述目的，本发明采用醇类水溶液溶解依帕司他，并在结晶器中通过降温、升温、降温的调控方式分离得到高纯度的依帕司他晶体。

技术领域

本发明属于晶体药物技术领域，具体涉及一种高纯度依帕司他结晶的制备方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

依帕司他(Epalrestat)，化学名为(E,E)-5-(2-甲基-3-苯基-2-亚丙烯基)-4-氧代-2-硫酮-3-噻唑烷乙酸，分子式为C₁₅H₁₃NO₃S₂，分子量为319.40，CAS号为82159-09-9，为黄色或橙色结晶性粉末，见光易降解，在DMF中可溶，在甲醇、乙醇中微溶，在水中几乎不溶，其化学结构式如下式所示：

依帕司他作为一类醛糖还原酶抑制剂，由日本小野公司开发并上市，通过抑制体内葡萄糖代谢为山梨醇的醛糖还原酶，进而起到治疗糖尿病并发的末梢神经障碍、心跳异常等目的。糖尿病作为一种严重危害人类健康的疾病，其发病率呈逐年增长的态势。由于糖尿病性神经病变会对糖尿病患者的生活质量产生诸多不便，如何高效治疗糖尿病性神经病变是世界各国关注的重点。依帕司他作为治疗糖尿病性神经病变的代表性药物，其纯度高低会直接影响到最终的临床疗效。其中，依帕司他异构体杂质是影响依帕司他产品纯度的关键因素。如何获取高纯度的依帕司他一直是研究人员关注的焦点。

专利CN102516197A中在酸性条件下采用甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂进行高温回流、冷却析晶操作得到纯度在99.9％以上的依帕司他产品，Z-异构体含量在0.04-0.07之间。然而该法需要使用大量有机溶剂，生产能力偏低，不适于规模化生产。此外，回流溶解方式存在一定的安全隐患。冯建鹏等人在专利CN102516197A的基础上，借助四氢呋喃溶剂进行二次精制，可得到纯度在99.9％以上的依帕司他产品，但该法依然需要两次精制工序，过程效率相对较低。专利CN105061355B采用1,4-二氧六环作为良溶剂溶解依帕司他，通过加入甲醇、乙醇等不良溶剂进行精制操作，可获得纯度不低于99.5％的依帕司他精品。然而，该法用到的1,4-二氧六环具有低毒性，且有致癌可能性，不适于原料药的精制过程。专利CN102977047B则采用四氢呋喃、异丙醚或石油醚溶剂体系对依帕司他进行两次精制操作，可得到纯度在99.9％的依帕司他产品，但该法使用的溶剂毒性较大，且精制次数较多，工业化应用范围受限。专利CN113480492A采用醇类溶剂进行依帕司他的重结晶，可得到纯度在99.7％左右的产品，但该法由于粗品不能完全溶解，易导致产品包藏杂质、质量水平波动大等隐患。专利CN104072441B使用羟基丙酮与水的混合溶剂体系进行依帕司他的冷却结晶，虽然可得到纯度在99.8％，但羟基丙酮不稳定，易导致精制过程发生异常进而影响过程的稳定性。

因此，寻找一种便于工业化应用、产品纯度高、质量稳定的依帕司他结晶制备方法显得尤为重要。

发明内容

基于上述技术背景，本发明目的在于提供一种高纯度依帕司他的结晶制备方法，基于本发明提供的制备方法，最终得到的依帕司他结晶产品纯度达到99.95％以上，并且产品中Z-异构体杂质含量在0.05％以下。

本发明第一方面，提供一种高纯度依帕司他结晶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将依帕司他加入醇类水溶液中溶解，溶解后溶液的固液比为0.005g/g～0.01g/g，过滤上述溶液并将滤液移入结晶器中；