[发明专利]铂(IV)络合物、其制造方法、包含其的组合物及其使用方法

说明书

一种具有式I结构的铂(IV)络合物：其中：X、X’、Y、Y’和Z各自独立地是电子供体配体，R₁～R₅各自独立地为官能团，L是连接单元，以及n选自由0、正电荷和负电荷组成的组。各种方法包含制造该铂(IV)络合物以用该铂(IV)络合物治疗受试者的癌症、肿瘤或感染的步骤。药物组合物包含该铂(IV)络合物。

技术领域

本发明涉及基于铂的抗癌、抗肿瘤和抗感染药物。更具体地，本发明涉及基于铂的抗癌化疗药物和抗感染药物。

背景技术

基于铂的抗癌药物是目前临床实践中使用最广泛的化疗剂。据估计，超过50％的接受化疗的癌症患者单独使用铂类药物或将铂类药物与其他抗癌药物联合治疗。然而，铂类药物的治疗效果往往受到严重副作用和癌细胞耐药性的限制。例如，当前的化疗剂可以在非病理组织中被活化从而引起正常组织损伤。

虽然某些特定的细胞毒性铂络合物也已知用于医疗用途(参见，例如，2018年6月7日公开的、授予Zhu等人的第US2018/155382A1号专利，其被转让给香港城市大学，其全部内容通过参考并入本文)，仍期望额外的络合物。

传统的铂抗癌络合物通过与癌细胞的DNA结合并诱导DNA损伤以杀死癌细胞。然而，这些药物的治疗效果受到诸如较低的铂-DNA结合效率、癌细胞与正常细胞之间选择性差、癌细胞对药物的耐药性(如DNA修复能力增强)等因素的限制。

紫外线(UV)和可见光光激活药物(本文包括前药)是已知的，并已显示出，例如，抗肿瘤的活性。然而，在这些光激活药物在实际应用中存在严重的问题，诸如副作用、非病变组织中的光毒性和细胞毒性、耐药性、氧气依赖、以及紫外可见光较弱的组织穿透能力导致其仅适用于靠近皮肤表面和/或其他可接近UV/可见光源的内部体腔区域的病变组织等，这可能会严重限制它们的使用和/或有效性。

已知细菌可以快速产生耐药性并将耐药性转移至常规抗生素。此外，传统的抗菌光动力治疗(APDT)剂强烈依赖于细胞内药物积累来发挥抗菌作用。因此，细菌细胞壁和细胞膜是APDT及相关药物成功应用的重要障碍。

因此，鉴于当前技术固有的限制，仍然需要开发能够克服这些限制，且能够有效治疗癌症、肿瘤和/或感染的额外铂疗法和开发具有可控激活特性和靶向特异性的抗癌和抗菌剂，可以通过确切且可控的作用机制有效克服耐药性的铂络合物的需求。此外，四价铂类前药在光照活化后还可转化为强氧化剂以氧化与存活相关的细胞内生物分子并产生活性氧(ROS)、脂质过氧化物等以破坏细胞内氧化还原平衡以杀死癌细胞或细菌来满足克服传统治疗药物限制的需求。

发明内容

本发明的一个实施方案涉及式I的铂(IV)络合物：

其中X、X’、Y、Y’和Z各自独立地为电子供体配体，R1～R5各自独立地为官能团，L为连接单元，n选自由0、正电荷和负电荷组成的组。

本发明的一个实施方案涉及用于制造本文中的铂(IV)络合物的实施方案的各种方法。本发明的一个实施方案涉及治疗受试者的癌症、肿瘤或感染的方法，包括以下步骤：向受试者施用有效剂量的本文中的铂(IV)络合物和向受试者施用近红外光辐照(NIR)。本发明的一个实施方案涉及含有本文所述的铂(IV)络合物的药物组合物。

在不旨限制于理论的情况下，相信本发明可以提供一种或多种益处，诸如全新的和改进的光氧化剂和光氧化；对癌症、肿瘤和/或感染的改进的治疗；降低患者毒性；全新的和改进的治疗靶点；与UV处理相比，降低的光毒性；增强的抗癌和抗菌治疗和组合物；可控的于特定时间和位置的激活；减小的副作用，克服顺铂耐药、铂耐药、PDT耐药等的铂络合物；以及破坏细胞内氧化还原平衡以杀死癌细胞或细菌的方法。

附图说明

图1示出了用于络合物4(即，式II(c))和络合物5(即，式II(a))的合成步骤的实施方案；