[发明专利]一种丙酚替诺福韦的制备方法

权利要求书

1.一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）向反应釜内加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和二氯甲烷溶剂，在惰性气体气氛下，加入无机碱进行搅拌反应，待反应结束后过滤、减压浓缩，然后再次加入二氯甲烷，减压浓缩至基本无液体流出，重复上述操作，直至体系水分至＜0.2%，得到L-丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液；

（2）将替诺福韦单苯酯加入甲苯溶剂中，加入氯化亚砜进行氯代反应，待反应结束后减压浓缩，除去甲苯及多余的氯化亚砜，得到替诺福韦单苯酯的氯代物；

将替诺福韦单苯酯的氯代物溶于二氯甲烷中，加入有机碱，控制体系温度在10℃以下，然后加入L-丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液，反应1～6h，待反应结束后，加入去离子水，分层收集有机相，减压浓缩得到丙酚替诺福韦粗品；

（3）将丙酚替诺福韦粗品加入有机溶剂中，加热搅拌溶解，加入拆分剂进行搅拌反应，反应结束后过滤得到丙酚替诺福韦盐；

（4）将丙酚替诺福韦盐加入二氯甲烷和水的混合液中，调节pH值至8～10，室温下搅拌分层，分别收集有机相和水相，有机相用碱溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后过滤、减压浓缩，即得丙酚替诺福韦；

收集的水相用盐酸调节pH值至1～3，搅拌1～2h，将析出的固体过滤、干燥，得到回收的拆分剂，可用于下一次拆分。

2.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：步骤(1)反应温度为10～20℃，反应时间为15～25h。

3.据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和无机碱的摩尔比为0.8～2：1。

4.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：步

骤(2)中氯代反应温度为70～80℃，反应时间为10～15h。

5.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：所述替诺福韦单苯酯、氯化亚砜和有机碱的摩尔比为1：1.2～1.8：2～4。

6.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：步骤(3)反应温度为50～90℃，反应时间为1～6h。

7.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：所述拆分剂为D-酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸中的任意一种或两种以上以任意比混合而成。

8.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种。

9.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、吗啉中的任意一种。

10.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮中的任意一种。