[发明专利]一种丙酚替诺福韦的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，提供一种丙酚替诺福韦的制备方法，解决现有丙酚替诺福韦合成方法成本高、收率低的问题，包括以下步骤：（1）制备L‑丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液；（2）将替诺福韦单苯酯与氯化亚砜生成替诺福韦单苯酯的氯代物，然后将替诺福韦单苯酯的氯代物与L‑丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液搅拌反应，得到丙酚替诺福韦粗品；（3）将丙酚替诺福韦粗品与拆分剂进行搅拌反应得到丙酚替诺福韦盐；（4）将丙酚替诺福韦盐经过萃取分层，有机相经碱洗、干燥、过滤、减压浓缩得到丙酚替诺福韦，水相经过处理可回收拆分剂，用于下一次拆分。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种丙酚替诺福韦的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)为治疗慢性乙型肝炎的一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，是近十年来美国食品药品管理局再次批准治疗成人慢性乙型肝炎的新药，TAF在血液内降解成活性物质替诺福韦，进而进入肝脏细胞转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐，通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，以及通过插入DNA中终止链，抑制HIV-1逆转录酶的活性，从而发挥抗乙肝病毒感染(HBV)和获得性免疫综合征(HIV)的疗效。富马酸替诺福韦艾拉酚胺的商品名为Vemlidy，是继富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)之后第2个批准上市的兼有抗乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒的替诺福韦前体药。TAF是TDF的升级版，因其具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝细胞，所以在剂量低于TDF十分之一的情况下就能发挥与后者相似的疗效，血浆内浓度低90％，而细胞内浓度高却4倍，避免血液中替诺福韦浓度过高，增强疗效同时提高了安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数，且也更有利于研制复方制剂，具有极大的临床价值和市场。

富马酸替诺福韦艾拉酚胺的化学名为：丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-1-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)。化学结构式为：

上述化合物为半富马酸盐，其游离态为丙酚替诺福韦，化学名：丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-1-丙氨酸酯。丙酚替诺福韦的化学结构式：

丙酚替诺福韦分子结构具有多个手性中心，涉及到异构体杂质多达7个，特别是磷酰胺基团位置的异构，由于磷酰胺是在后续的制备过程中转化形成的，其纯化和手性纯度的提升工作就显得尤为重要。

吉里德科学公司在其专利CN1291994C首次公开了丙酚替诺福韦的制备方法，其采用腺嘌呤为起始原料，中间经缩合、取代、水解、酯化反应首先合成替诺福韦单苯酯，再经氯代、胺化和拆分步骤最终得到丙酚替诺福韦。该专利的制备方法存在以下缺陷：(1)酯化反应步骤使用二环己基碳二亚胺，不仅原料成本较高，而且产物收率较低，反应过程产生大量的有毒有害物质，环保成本高。(2)氯代以及胺化反应步骤选择性差，需要进行液相才能制备得到单一构型的丙酚替诺福韦，生产成本高，不适合大规模生产。

现有的丙酚替诺福韦合成方法均存在物料成本高、收率低、反应时间长等缺点，因此，亟需设计一种操作简便、成本低廉、更适合工业化生产的工艺。

发明内容

因此，针对上述指出的技术缺陷，本发明提供一种丙酚替诺福韦的制备方法，该制备方法成本低廉、操作简单、收率高，且非常适合大规模工业化生产。

为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)向反应釜内加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和二氯甲烷溶剂，在惰性气体气氛下，加入无机碱进行搅拌反应，待反应结束后过滤、减压浓缩，然后再次加入二氯甲烷，减压浓缩至基本无液体流出，重复上述操作，直至体系水分至＜0.2％，得到L-丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液；