[发明专利]一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法。具体地，本发明公开了一种载药量显著提高、可吸入给药的肺部吸入多孔微球，以该微球载药可显著改善所负载药物的肺靶向性和疗效。本发明还公开了所述微球的制备方法。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法。

背景技术

尼莫地平是一种二氢吡啶钙离子拮抗剂，能够选择性的作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量；对于各种脑组织缺血引起的损害，如缺血性脑血管痉挛、缺血性神经障碍高血压等具有保护和治疗作用。尼莫地平在增大剂量后，可以一方面降低血压，同时不降低脑血流量。此外，尼莫地平对神经元具有直接作用，能够改变神经元的功能，对缺氧和电休克引起的记忆障碍有改善作用，在抗抑郁、保护和促进记忆、促进智力恢复方面也有一定的作用。

尼莫地平在肝脏的首过效应较为显著，口服生物利用度仅为5-10％，有效血药浓度为7ng/mL，血药浓度达峰时间为0.5-2.0h，半衰期为1-2h，彻底消除时间约为8.5h。半衰期较短导致传统给药途径下尼莫地平的有效作用时间较短，需要频繁给药，不利于患者提高用药依从性。

《中国高血压指南》建议优先使用长效降压药物，以有效控制24小时血压，更有效预防心脑血管并发症发生，因此尼莫地平的降压效果被限制。

传统的缓释、控释剂型多为口服制剂，服药方便，但口服给药往往会发生肝的首过效应，降低药物在体内的血药浓度。肺吸入给药则可将药物直接送达肺部，无肝脏首过效应发生，生物利用度高，并明显降低药物用量，提高治疗效果。但肺吸入途径对原料的要求较高，空气动力学直径需在5μm左右，表观直径大于10μm；而市面上常见吸入器转运效率低；并且肺部存在的固有清除途径(吞噬细胞等)，从而限制了肺部给药制剂的发展。微球给药系统突破了普通剂型给药途径的限制，可以根据药物的作用部位，即药物分子的靶标，进行个性化设计。其中多孔微球由于其独特的孔道结构而具有较为理想空气动力学性质，便于吸入给药，提高药物在肺部的沉积量，延长药物的作用时间。而且多孔微球的结构具有较大的孔体积和比表面积，药物可吸附在其表面或进入孔道内部，通过孔的大小的调整可以调控药物释放速度。

目前比较常用的微球生产方法包括乳化溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法及微流控技术等，大部分方法均对设备具有较高要求。最常用的方法是乳化溶剂挥发法，此方法常见为单一有机溶剂，进行水包油再包水方法制备多孔微球，且制孔剂难以彻底除去，尺寸不可控，孔径往往较大，载药量也较低，通常在10％以下，最终影响微球制成缓释制剂的药效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种载药量显著提高、可吸入给药的肺部吸入多孔微球，以该微球载药可显著改善所负载药物的肺靶向性和疗效。

本发明的第一方面，提供了一种肺部吸入多孔微球的制备方法，包括如下步骤：

1)提供一油相溶液、一水相溶液、第一表面活性剂溶液和第二表面活性剂溶液，其中，

所述油相溶液包含低沸点有机溶剂和溶于其中的生物降解高分子聚合物和疏水性药物；

所述水相溶液包含水和溶于其中的无机盐致孔剂；

所述第一表面活性剂溶液包含水和第一表面活性剂；

所述第二表面活性剂溶液包含水和第二表面活性剂；

2)混合所述油相溶液和所述水相溶液，得到第一混合液；

3)冰水浴下超声处理所述第一混合液，得到第二混合液；

4)将所述第二混合液加入所述第一表面活性剂溶液中，得到第三混合液；

5)搅拌处理所述第三混合液，将所得溶液加入所述第二表面活性剂溶液，继续搅拌，得到第四混合液；