[发明专利]一种化合物、药物组合物及其在扩张血管或抗病毒领域的应用

说明书

本发明涉及一种化合物、药物组合物及其在扩张血管或抗病毒领域的应用。本发明提供了一系列具有化合物，所述化合物结构如下式I～式III所示：上述化合物可作为HDAC6抑制剂，具有血管舒张活性及潜伏HIV病毒激活活性，有望开发成为治疗指数较高的临床药物。

技术领域

本发明属于血管舒张活性化合物技术领域，具体涉及一种化合物、包含所述化合物的药物组合物，及其在扩张 血管或抗病毒领域的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示 该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

高血压是指临床上未使用降压药物的情况下，非同日静息状态下测量3次血压，收缩压大于等于140mmHg和 (或)舒张压大于等于90mmHg。它是一种由遗传和环境危险因素引起的复杂疾病，是导致老年人群死亡和疾病高 发的最常见原因。高血压是心血管疾病(包括中风和心力衰竭)最重要的危险因素之一。全球有超过10亿人患有 高血压，相关的医疗费用每年都在增加。在我国，高血压患者已呈低龄化趋势，18岁及以上年龄人群高血压的患病率为27.9％，而老年高血压患者约占总患者人数的60～70％。

迄今为止，已经在哺乳动物中鉴定出18种HDAC亚型，根据其与酵母蛋白同源物的序列同源性，可将其分为 四类：I类(HDAC1、2、3、8)、IIa类(HDAC4、5、7、9)、IIb类(HDAC6、10)和IV类(HDAC11)，这三类 均是采用精氨酸酶-去乙酰酶折叠方式的Zn²⁺依赖性酶；而III类HDACs(sirtuins 1–7)则是采用不相关折叠方式的 NAD⁺依赖性酶。研究证明，属于IIb类HDAC家族的组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在高血压相关血管疾病的病 理生理学中发挥了一定的作用。与其他HDAC家族成员不同的是，HDAC6还介导细胞质中存在的非组蛋白底物如α-微管蛋白、热休克蛋白90(HSP90)和皮质蛋白的去乙酰化。研究人员通过研究其抑制剂和/或敲除基因使HDAC6 失活可以改善高血压并发挥心脏保护作用。因此，HDAC6被认为是心血管疾病药物开发的一个有前景的靶点。

此外，众所周知，高效抗病毒疗法虽然使HIV-1/AIDS病毒载量降低到很低的检测限水平，但仍无法彻底消除 HIV-1病毒，这很大程度上归因于潜伏状态的HIV-1病毒，即“潜伏病毒库”的存在，从而成为治愈HIV-1的主要瓶 颈。这些潜伏病毒不会在细胞表面表达病毒蛋白因此不会被宿主免疫系统识别，因而抗病毒药物或者免疫系统对其 无效。目前广泛接受并使用的“激活并杀灭”策略，使用安全有效的潜伏病毒激活剂是关键。研究证实，HDAC6是 开发HIV潜伏病毒激活剂的潜在靶标，目前进入临床阶段研究的HIV潜伏病毒激活剂均为HDAC抑制剂(HDACi)。

HDAC抑制剂的典型特征包括一个与酶表面区域相互作用的帽子基团(Cap)、一个与催化口袋中的锌离子相互 作用的锌离子结合基团(ZBG)以及作为帽子基团和锌离子结合基团之间起桥梁作用的连接基团(Linker)。目前， 已有包括Vorinostat(SAHA)、Romidepsin、Belinostat和Panobinostat在内的四种HDAC抑制剂被美国食品药品监 督管理局(FDA)批准上市。Vorinostat(SAHA，商品名：)是一种线型结构的异羟肟酸类广谱HDAC抑 制剂，于2006年10月被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在醋酸去氧皮质酮(DOCA)-盐型高血 压大鼠中，SAHA能显著降低收缩压，并明显减轻由高血压引起的胶原沉积、舒张僵硬和促炎标志物的增加。因此， 开发具有血管舒张活性的HDAC6特异性抑制剂具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的需求，本发明目的是提供系列具有血管舒张和HIV潜伏病毒激活活性的化合物，所述化合物不 仅具有显著的血管舒张作用和HIV潜伏病毒激活效果，还具有较强的HDAC6抑制活性，具有较好的临床应用前景。

具体的，本发明提供如下技术方案：