[发明专利]依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂

说明书

本发明涉及药物组合物，其中包含作为活性成分的依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。

技术领域

本发明涉及药物组合物及其制备方法和药物制剂。具体而言，本发明涉及一种包含依鲁替尼或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物、制备所述药物组合物的方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。

背景技术

依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，是一种布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，临床上主要用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病/小型淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、Waldenstronm的巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)等，还可以用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症。

依鲁替尼溶于二甲基亚砜和甲醇中，几乎不溶于水，略溶于pH 1.2的盐酸溶液中。根据生物药剂学分类系统，其属于BCSⅡ类化合物。此类化合物在制备成高质量的药物组合物或制剂时，在水溶性方面会存在多种挑战，但此类化合物可以通过制备成增溶制剂来解决其体内生物利用度低，吸收差的问题。如制备成固体分散体增溶制剂。另外，已上市的依鲁替尼胶囊()的绝对生物利用度约为3％，食物效应比较严重。与禁食后服用依鲁替尼胶囊()相比，与高脂高热量膳食(800卡路里至1,000卡路里，50％的膳食总热量来自脂肪)同服的依鲁替尼的C_max增加2-4倍，AUC增加约2倍。

WO 2013184572公开了依鲁替尼口服制剂，所述制剂包含依鲁替尼、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，以满足依鲁替尼成药时的溶出度、稳定性及生物利用度等要求。

CN107427498A公开了一种包含依鲁替尼的高负荷固体片剂配方，其中所述的高负荷固体片剂配方中包含至少50％w/w的依鲁替尼。

CN106573002A公开了一种包含依鲁替尼的固体分散体增溶制剂，采用喷雾干燥方法制备。所制备的依鲁替尼制剂的体内增溶效果较为明显，但喷雾干燥使用到有机溶剂，对环境不友好，且有溶剂残留的风险。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供克服现有技术的上述缺陷的依鲁替尼药物组合物。

在第一方面，本发明提供一种药物组合物，其中包含依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂，其中

所述载体材料为选自以下的一种或多种：聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇单元的聚合物、羟丙基甲基纤维素衍生物；

所述增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯

在第二方面，本发明提供制备第一方面的药物组合物的方法，其包括：

将热熔挤出机预热至约110℃-约200℃；

向所述热熔挤出机中进料已混匀的计量比的各成分的混合物，或者向所述热熔挤出机中直接进料计量比的各成分；

挤出；和

将所得挤出物冷却以获得所述药物组合物。

在第三方面，本发明提供包含第一方面的药物组合物的药物制剂。

附图说明

图1表示依鲁替尼-VA64药物组合物的XRPD图谱。

图2表示依鲁替尼-VA64药物组合物1-4及原料药在pH 6.8缓冲液中的溶出曲线。