[发明专利]一种2,5,7-三叔丁基色氨酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种2,5,7‑三叔丁基色氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法反应时间长，收率低，纯度低的技术问题。本发明是通过如下技术方案实现的：一种2,5,7‑三叔丁基色氨酸的合成方法，其特征在于，色氨酸溶于叔丁醇与三氟乙酸中，加入催化剂，加热反应结束后，经过精制，得到高纯度的2,5,7‑三叔丁基色氨酸。

技术领域

本发明涉及到一种合成条件优化的2,5,7-三叔丁基色氨酸的合成方法。

背景技术

由于耐药性的发展，对新型抗生素的寻找吸引了制药行业和学术界研究小组的巨大关注，近年来，几种阳离子抗菌肽已经被临床研究为潜在的未来抗生素。抗菌肽分子中把色氨酸替换为2,5,7-三叔丁基色氨酸，可以大大增强药物的抗菌性。该化合物的合成方法多篇文献描述过，例如WO2012026988,WO2000012542,US20080019993, 药物化学期刊[Journal of Medicinal Chemistry(51, 4306-4314, 2008]， 文献描述的方法普遍具有反应时间长，收率低，产品纯度低等缺点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种合成条件优化的2,5,7-三叔丁基色氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法存在的反应时间长，收率低，产品纯度低等技术问题。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种 2,5,7-三叔丁基色氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：色氨酸溶于叔丁醇与三氟乙酸中，加入催化剂，加热反应结束后，经过精制，得到高纯度的2,5,7-三叔丁基色氨酸。

作为优选技术方案，上述反应中，催化剂为甲基磺酸、乙基磺酸、异丙基磺酸、苯基磺酸或对甲基苯磺酸中的一种，优选甲基磺酸。

上述反应中，催化剂用量为三氟乙酸的5-25%（重量比），优选8-12%（重量比）。

上述反应中，叔丁醇用量为色氨酸的4-8倍（重量比），三氟乙酸用量为色氨酸8-12倍（重量比）。

上述反应中，反应温度为60-70℃，反应时间为5-15小时，优选8-10小时。

上述反应中，精制所用的混合溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中一种/水的重量比=1/1-3, 优选异丙醇/水的重量比=1/2。

上述反应中，精制过程中，溶解粗产品后，需要5-10℃静置15-20小时。

本发明具体工艺路线如下所示：

本发明的有益效果： 通过催化剂的加入以及对反应温度反应时间的控制，提高了原料的转化率，研究中发现，随着反应时间的延长转化率反而降低。通过优选异丙醇跟水混合溶剂的精制，提高了产品的纯度和收率。

具体实施方式

下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。

实施例1

三口瓶中加入色氨酸（20克），叔丁醇（100克），三氟乙酸（200克），甲基磺酸（20克），升高温度到60℃，搅拌反应10小时，原料转化率大于90%，减压除掉大部分溶剂，用碳酸氢钠调pH值为7-8，过滤，滤饼用异丙醇跟水(重量比2/1)加热溶解，然后5-10℃，静置20小时，过滤，滤饼减压烘干，得到产品28克，收率75%， 纯度97%。

¹H NMR (CDCl₃): δ=1.36 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.51 (9H, s), 7.47 (1H,s), 7.20 (1H, s), 5.31 (1H, s)。

实施例2