[发明专利]一种MHI-148化学修饰的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种MHI‑148化学修饰的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂制备方法及应用，包括如下步骤：S1、合成MHI‑148化学修饰的白蛋白(BSA‑MHI148)；S2、BSA‑MHI148@SRF纳米粒子的合成；所述白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂(BSA‑MHI148@SRF)用于抗肿瘤治疗的作用。本发明的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂(BSA‑MHI148@SRF)能够同时解决肿瘤乏氧和高表达PD‑L1的问题。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种MHI-148化学修饰的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂制备方法及应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种治疗疾病的新型疗法，具有无创、时空可控性高、安全性好等优点，被认为是一种十分有前途的癌症治疗手段。在分子氧存在的情况下，光动力治疗通过产生活性氧(ROS)来杀死癌细胞，但是肿瘤乏氧的状态会影响ROS的产生，导致光动力治疗对肿瘤的疗效有限。尽管“Warburg效应”是肿瘤能量的主要来源，但肿瘤细胞线粒体相关氧化磷酸化(OXPHOS)的过度表达仍然存在于许多肿瘤细胞系中，导致大量的生理性耗氧，再加上未成熟和异常的肿瘤血管诱导的氧气供应不足，加剧了肿瘤乏氧。

此外，在某些情况下，光动力治疗后由于干扰素γ的产生，肿瘤中PD-L1的表达显著增加，减弱T淋巴细胞的杀伤效应，从而诱导免疫耐受。因此，我们迫切需要开发一种药物能够同时解决肿瘤乏氧和高表达PD-L1的问题，有待改进。

发明内容

有鉴于现有技术的上述问题，本发明的目的是克服现有技术中的不足，提出一种MHI-148化学修饰的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂制备方法及应用。

本申请提供的一种MHI-148化学修饰的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂制备方法，包括如下步骤：

S1、合成MHI-148化学修饰的白蛋白(BSA-MHI148)：

将MHI-148溶解在DMSO中以形成浓度为10mg/mL的溶液A，然后将溶液A与4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)在避光条件下混合1h以对MHI-148进行活化，随后将上述活化的MHI-148与白蛋白混合，溶解在双蒸水中以得到混合物A；

将得到的混合物A在室温下搅拌6h，然后用纯H₂O透析(相对分子质量＝10kDa)5次，除去游离的MHI-148、DMTMM和DMSO，得到纯的BSA-MHI148；

S2、BSA-MHI148@SRF纳米粒子的合成：

将索拉非尼溶解在DMF中以形成浓度为12mg/mL的溶液B，然后将溶液B滴加到BSA-MHI148溶液中，搅拌30秒后，用超滤杯(MW＝30kDa)去除游离的索拉非尼，即得到MHI148化学修饰的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂(BSA-MHI148@SRF)。

进一步的，所述索拉非尼包括索拉非尼衍生物中的一种或多种。

进一步的，所述白蛋白为人血清白蛋白、牛血清白蛋白中的至少一种。

进一步的，所述BSA-MHI148为MHI-148分子与牛血清白蛋白通过DMTMM缩合而成。

进一步的，所述步骤S2中的BSA-MHI148溶液的浓度为2mg/mL，溶剂为水。

进一步的，所述步骤S2中的索拉非尼通过悬滴的方式加入BSA-MHI148溶液中，两者自组装形成纳米制剂。

进一步的，所述步骤S1中的MHI-148与白蛋白的质量比为1：50。

进一步的，所述步骤S1中制备出的纯的BSA-MHI148，最后用真空冷冻干燥法制备BSA-MHI148粉末。BSA-MHI148通过以粉末的形式进行存储，以便于再次使用。