[发明专利]一种部分氘代对苯二胺-d4及其制备方法和应用

说明书

本发明属于氘代材料合成技术领域，提供了一种部分氘代对苯二胺‑d4及其制备方法和应用。本发明的部分氘代对苯二胺‑d4，具有式I所示结构。本发明提供的部分氘代对苯二胺‑d4在应用于制备氘代药物时，相较于基于对苯二胺制备的药物分子，基于部分氘代的对苯二胺‑d4制备的药物分子在增加疗效、减少药量、延长作用时间、减少毒性反应方面具有显著优势；同时，本发明提供的部分氘代对苯二胺‑d4能够实现对氘代药物分子的氘代位置的准确控制。本发明提供的部分氘代对苯二胺‑d4的制备方法操作简单，易于控制，操作安全性高，适合工业放大生产；而且，收率高，氘代率为95～98％。

技术领域

本发明涉及氘代材料合成技术领域，尤其涉及一种部分氘代对苯二胺-d4及其制备方法和应用。

背景技术

自然界中氢元素有三个同位素，分别是氕(1H，H)、氘(2H，D)、氚(3H，T)。氕也就是平常所指的氢，其丰度高达99.984％。氘的原子核中比氢多了一个中子，其相对原子质量是氢的2倍。氘不具有放射性，以氘代水(D₂O)的形式稳定的存在于自然界中，丰度约为0.0156％。自1932年正式发现同位素氘以来，氘代药物的研究便逐步发展起来。氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子替代所获得的药物，当涉及药物代谢途径的若干个氢原子被氘所取代时，能够延长药物在体内的作用时间、减少给药剂量、提高疗效，并且减少毒性反应。药物在人体内的代谢过程多经由代谢酶，如细胞色素P450、单胺氧化酶和醛氧化酶等催化，转化为一系列代谢产物。

作为一种最简单芳香二胺之一，对苯二胺是一种应用广泛的中间体，可用于制取多种偶氮染料、高分子聚合物等，这些制备的有机化合物被广泛应用于各种疾病的治疗。1984年，Kuniyasu(Kuniyasu A,Toshio T,Masaki F.Preparation of phenylenediaminecompound,jps59130841a[P].1984.)以雷尼镍为催化剂，在惰性有机溶液中加氢合成对苯二胺，该种方法对反应介质要求苛刻，同时反应压力的增加使得危险性大大增加；1993年，傅启明(傅启民.年产20吨对苯二胺中间厂工艺设计及实验[J].安徽化工,1993(01):28-30.)采用铁粉在酸性条件下还原对硝基苯胺制备对苯二胺，但是该种方法工艺路线长，成本高，污染严重；2002年，单玉华(单玉华,邬国英,魏科年,等.Hofmann降解法合成对苯二胺[J].江苏石油化工学院学报,2002,14(3):4.)以对苯二甲酸为起始原料，经甲指化、氨解、Hofmann降解三步反应合成对苯二胺，该种方法总收率较低仅为65％。由上述方法制备的对苯二胺均为非氘代的对苯二胺；即便制备氘代对苯二胺，也是氘代的苯环上的氢。事实上，部分氘代的对苯二胺可作为氘代医药分子的合成前驱体，实现对药物分子的氘代位置的准确控制。而氨基氘代的对苯二胺的合成还未有报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种部分氘代对苯二胺-d4及其制备方法和应用。本发明提供的部分氘代对苯二胺-d4在应用于制备氘代药物时，相较于基于对苯二胺制备的药物分子，基于部分氘代的对苯二胺-d4制备的药物分子在增加疗效、减少药量、延长作用时间、减少毒性反应方面具有显著优势；同时，本发明提供的部分氘代对苯二胺-d4能够实现对氘代药物分子的氘代位置的准确控制。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种部分氘代对苯二胺-d4，具有式I所示结构：

本发明还提供了上述技术方案所述的部分氘代对苯二胺-d4的制备方法，包括以下步骤：

(1)将对苯二胺溶解于氘代溶剂中，得到对苯二胺溶液；

(2)在所述对苯二胺溶液中依次加入氘代试剂和催化剂，在保护气氛下，进行氘代反应，得到氘代对苯二胺；

依次重复步骤(1)和(2)三次，得到所述部分氘代对苯二胺-d4。