[发明专利]一种2-硝基吡啶衍生物的连续加氢方法及其应用

说明书

本发明提供了一种2‑硝基吡啶衍生物的连续加氢方法，该方法包括：将2‑硝基吡啶衍生物（II）溶解于溶剂中，与氢气混合形成气液混合物作为反应原料；将所述反应原料连续地输入固定床反应器中进行催化氢化反应，并连续地排出2‑氨基吡啶衍生物（I）。本发明的方法能有效控制反应器中的反应状态，能极大地增加反应效率，降低杂质生成的风险，提高目标产品的收率、纯度和产品性能稳定性。催化氢化反应过后催化剂无需过滤，降低了催化剂自燃风险，且催化剂无失活现象，回收的催化剂也可以回收再用。本发明具有成本低、2‑氨基吡啶衍生物（I）收率高和纯度高等优点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体来说，涉及一种2-硝基吡啶衍生物（II）的连续加氢方法及其应用。

背景技术

2-氨基吡啶衍生物（I）是一类生物医药领域广泛应用的重要中间体，如美国FDA于2021年2月12日批准上市的用于治疗骨髓抑制、小细胞肺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂曲拉西利（Trilaciclib）；美国FDA于2015年1月3日批准上市的用于转移性乳腺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂哌柏西利（Palbociclib）；江苏恒瑞医药股份有限公司开发的1类创新药羟乙磺酸达尔西利（Dalpiciclib），2021年12月国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准达尔西利用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的复发或转移性乳腺癌患者；此外还有G1治疗公司开发的Lerociclib、诺华公司开发的瑞博西尼（Ribociclib）等等药物中，均含有2-氨基吡啶片段结构。

现有的2-氨基吡啶衍生物（I）的制备方法通常为2-硝基吡啶衍生物（II）在催化氢化还原反应器中与催化剂和氢气进行批次性还原反应制备得到。

该过程存在对氢气和反应装置安全性要求较高、高压釜操作劳动量大和操作要求高、催化剂需要过滤、难以控制催化剂自燃、氢化反应时间长、转化率低以及易生成偶氮类杂质A和杂质B的问题。

由于杂质A和杂质B的存在，导致了反应液及产物的颜色较深，并且进一步研究发现，杂质A和杂质B在析晶过程中极易跟随产物2-氨基吡啶衍生物（I）一同析出，不易去除，严重影响产物的外观以及纯度，目前市面上产品颜色多为深紫色、深棕色等。

鉴于上述问题的存在，本申请提供了一种2-硝基吡啶衍生物（II）的连续加氢方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种2-硝基吡啶衍生物（II）的连续加氢方法及其应用，以解决现有的2-硝基吡啶衍生物催化氢化反应过程存在的对氢气和反应装置安全性要求较高、高压釜操作劳动量大和操作要求高、催化剂需要过滤、难以控制催化剂自燃、氢化反应时间长、转化率低以及易生成偶氮类杂质A和杂质B等问题。

为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了一种2-硝基吡啶衍生物（II）的连续加氢方法，该连续加氢方法包括：将所述2-硝基吡啶衍生物（II）溶解于溶剂中，与氢气混合形成气液混合物作为反应原料；将所述反应原料连续地输入固定床反应器中进行催化氢化反应，并连续地排出2-氨基吡啶衍生物（I）；

其中，R₁、R₂分别独立地选自H、C₁-₆直链或支链烷基；或者R₁、R₂及其相连的N可形成任选被一个或多个R₃取代的4～6元杂环基；

R₃选自H、C_1-6直链或直链的烷基、乙酰基、叔丁氧羰基或苄基；