[发明专利]基于邻炔基苄醚类糖基供体的高效糖基化方法

说明书

本发明公开了一种基于邻炔基苄醚类糖基供体的高效糖基化方法，所述邻炔基苄醚类糖基供体可以在催化剂或促进剂作用下与糖类或者非糖类的亲核试剂反应，高效地生成目标糖苷。本发明的成苷方法与已报道的糖基化方法相比，其中的苷元部分(即离去基团部分)不仅具有较高的稳定性，可以作为糖的端位保护基；同时还可以在多种催化剂的作用下被活化离去，并与各种亲核试剂反应生成糖苷。该成苷方式所能适用的底物范围广，反应高效，还能够方便进行Latent‑active合成，从而实现寡糖的快速制备。

技术领域

本发明属于糖苷合成技术领域，具体涉及一种基于邻炔基苄醚类糖基供体的高效糖基化方法。

背景技术

糖类化合物与蛋白质、DNA、脂质并称四大生命基础物质。生物体内的糖类化合物多以聚糖及糖缀合物(如糖脂、糖蛋白)的形式分布于胞外基质及细胞表面，并介导了生命活动中大量复杂的生物过程，如细胞识别、分化、黏附、信号传导、免疫应答，同时还与很多疾病的产生和发展息息相关。从天然产物中直接分离提取是获取糖类化合物的传统方法，但所得的寡糖结构具有微观不均一性，不利于构效关系的精准化研究。随着糖化学的发展，化学合成已经成为获得结构明确寡糖的强有力手段。糖类化合物无论是聚糖、糖缀合物或糖苷，都是通过糖苷键将各种糖单元或者与其它苷元连接而成。因此，糖苷键的高效及高立体选择性构建是大多数糖苷合成的关键过程，同时也是寡糖合成中的关键性科学问题。

在过去的30～40年里，糖基化方法的研究得到了科研工作者的广泛重视，并且有大量的糖基化方法被报道。尽管如此，目前仅有少数几种糖基化方法为糖化学工作者广泛使用，如Schmidt课题组报道的三氯乙酰亚胺酯法(Angew.Chem.,Int.Ed.1980,19,731-732)，Mukaiyama课题组报道的氟代糖法(Chem.Lett.1981,10,431-432)，俞飚院士课题组报道的N-苯基-三氟乙酰亚胺酯法(Tetrahedron Lett.2001,42,2405-2407)、邻苯炔酸酯法(Tetrahedron Lett.2008,49,3604-3608)等等。这些方法中的离去基团易于引入和活化，且离去基团部分所使用的原料通常便宜易得或者易于制备。最重要的是，这些成苷方法底物适用范围广，且反应高效。然而，这些离去基团的稳定性普遍较差，其中的亚胺酯还难以长时间储存。同时，在引入这些离去基团之前，糖的端位也需要以易于选择性脱除的保护基加以保护。并在需要成苷时，才脱除端位保护基，再引入这些离去基团以进行后续的糖基化。这多次的保护及脱保护无疑会导致糖模块的合成路线进一步延长，不利于寡糖的快速制备。

硫苷法(Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,1900–1934)具有易于制备、稳定性高以及易于活化等优点，而广泛地用于糖基化。然而，传统硫苷制备所需的硫醇及硫酚具有很难闻的气味。同时，传统的硫苷需要在化学计量的试剂作用下活化成苷。近几年来，也有一些稳定的醚类糖苷被用于寡糖的构建，如俞飚院士课题组报道的邻炔基苄醚法(Chem.Commun.2015,51,13957-1396)、孙建松教授课题组报道的芳基醚法(J.Am.Chem.Soc.2017,139,12736-12744)等。尽管这类糖苷具有较高的稳定性，但邻炔基苄醚法所需要用的炔胺价格昂贵，而芳基醚法则不易引入，且引入和活化均需要化学计量的试剂。

综上所述，发展一种催化剂便宜易得，离去基团廉价、易于制备和引入、且能作为糖的端位保护基(即能稳定于常规保护及脱保护操作)的高效成苷方法对于寡糖的快速制备有着巨大的促进作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于邻炔基苄醚类糖基供体的糖基化方法，尤其是在催化条件下能实现糖苷键的高效构建，为寡糖的快速制备提供一种实用方法。

针对上述目的，本发明所采用的糖基化方法为：将式I所示邻炔基苄醚类糖基供体与亲核试剂R'-H溶解于非质子性有机溶剂中，并加入催化剂或促进剂室温反应，得到式II所示糖苷；反应方程式如下：