[发明专利]一种山荷叶素4-取代三唑衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种山荷叶素4‑取代三唑衍生物及其制备方法，该山荷叶素4‑取代三唑衍生物具有式(I)所示化学结构式，由山荷叶素与无水碳酸钾、环氧溴丙烷在N,N‑二甲基甲酰胺中反应得到山荷叶素环氧中间体1，然后山荷叶素环氧中间体1与叠氮钠在N,N‑二甲基甲酰胺中反应而得到山荷叶素叠氮中间体2，然后再与炔类化合物、无水硫酸铜、抗坏血酸钠在甲醇和水的混合溶剂中进行点击化学反应得到山荷叶素4‑取代三唑衍生物3。本发明得到的山荷叶素4‑取代三唑衍生物具有较强的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物化学和药理学技术领域，具体涉及一种山荷叶素4-取代三唑衍生物及其制备方法。

背景技术

随着医学的进步，一般性的传染病逐渐被控制，恶性肿瘤―癌症成为常见并且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。植物来源的抗肿瘤药物在临床治疗中占有重要的地位。近些年研究发现天然木脂素山荷叶素糖苷，如Cleistanthin-A和PatentiflorinA等都具有较强的抗肿瘤活性。但是这些天然山荷叶素糖苷在自然界中的含量并不丰富，并且化学合成较为复杂，且糖苷键在人体内的代谢稳定性不好，容易被内源性的糖苷酶水解失活。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种山荷叶素4-取代三唑衍生物，该此类化合物结构中不含有容易在体内水解的糖苷键，代谢稳定性优于糖苷类化合物，并且具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性。

本发明提供了一种山荷叶素4-取代三唑衍生物，该山荷叶素4-取代三唑衍生物具有式(I)所示结构：

其中，R表示苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯乙基、苯氧甲基和乙氧甲酰基中的一种。

进一步的，所述山荷叶素4-取代三唑衍生物具有如式3a～3d中任意一项所示的结构：

其中，

R为苯基时，该山荷叶素4-取代三唑衍生物为式3a所示结构的化合物；

R为对甲基苯基时，该山荷叶素4-取代三唑衍生物为式3b所示结构的化合物；

R为苯氧甲基时，该山荷叶素4-取代三唑衍生物为式3c所示结构的化合物；

R为乙氧甲酰基时，该山荷叶素4-取代三唑衍生物为式3d所示结构的化合物；

本发明还提供了一种山荷叶素4-取代三唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：

由山荷叶素与无水碳酸钾、环氧溴丙烷在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到山荷叶素环氧中间体1，然后山荷叶素环氧中间体1与叠氮钠、氯化铵在N,N-二甲基甲酰胺中反应而得到山荷叶素叠氮中间体2，然后山荷叶素叠氮中间体2与炔类化合物、无水硫酸铜、抗坏血酸钠在甲醇和水的混合溶剂中进行点击化学反应得到山荷叶素4-取代三唑衍生物3。

其中，所述反应的反应式为：

其中，R表示苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、苯乙基、苯氧甲基和乙氧甲酰基中的一种。

具体的，该制备方法包括以下步骤：

(1)将山荷叶素溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入环氧溴丙烷和无水碳酸钾进行反应，得第一反应液，将所述第一反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO₄干燥，减压浓缩，然后柱层析得到白色固体山荷叶素环氧中间体1，其中，山荷叶素、环氧溴丙烷、无水碳酸钾的摩尔比为1:5:6；