[发明专利]一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法

说明书

本发明公开一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，包括如下步骤：称取制备富马酸泰诺福韦酯的相关原料，制备获取富马酸泰诺福韦酯自由混合物；对富马酸泰诺福韦酯自由混合物进行混合处理，并进行滤杂，获取自由混合物溶液；对滤杂后的自由混合物溶液进行层析纯化处理；将析出的晶体进行干燥，获取富马酸泰诺福韦酯低熔点晶体成品。此种富马酸泰诺福韦酯的生产方法利用缚酸剂与富马酸泰诺福韦酯中杂质的取代反应相聚集，配合膦酸酯中间体与酸性物质的水解，得到泰诺福韦的杂质，解决富马酸泰诺福韦酯自身溶解度所限，制备纯度较低，内含杂质较高，产品效用易遭受影响，以及制取工艺较为繁琐等问题，降低生产成本，保证工艺的稳定。

技术领域

本发明属于医药制品生产技术领域，具体涉及一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法。

背景技术

富马酸泰诺福韦酯，性状为白色结晶性粉末，其水溶性特性为，在二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇中溶解；在水、乙腈中微溶，一般用作抗病毒药物，作用特点与Tenofovir类似，但本药的细胞毒性更强，化学及酶学的稳定性也更强，由于本药的活性代谢产物PMPApp在细胞内迅速蓄积，因而在细胞内的重摄取也迅速增快，发挥强效抗逆转录病毒作用，除K65R有轻微抵抗作用外，本品可抗多种耐药HIV株，泰诺福韦酯中间体，替诺福韦中间体，同时富马酸泰诺福韦酯的生产纯度越高，其效用越大。

常规富马酸泰诺福韦酯的制备生产，其自身溶解度所限，制备纯度较低，内含杂质较高，产品效用易遭受影响，而且现有的制取工艺较为繁琐，有待改进，本案由此产生。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，解决了常规富马酸泰诺福韦酯的制备生产，其自身溶解度所限，制备纯度较低，内含杂质较高，产品效用易遭受影响，以及制取工艺较为繁琐等问题。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种富马酸泰诺福韦酯的生产方法，包括如下步骤：

S1、称取制备富马酸泰诺福韦酯的相关原料，制备获取富马酸泰诺福韦酯自由混合物；

S2、对富马酸泰诺福韦酯自由混合物进行混合处理，并进行滤杂，获取自由混合物溶液；

S3、对滤杂后的自由混合物溶液进行层析纯化处理；

S4、将析出的晶体进行干燥，获取富马酸泰诺福韦酯低熔点晶体成品。

上述步骤S1中，以腺嘌呤为富马酸泰诺福韦酯制备的起始基底原料，并将氯甲基异丙基碳酸酯作为中间体，在反应釜中与缚酸剂作缩合反应，调控反应的环境状态，进行富马酸泰诺福韦酯自由混合物的制备。

上述反应的环境状态为90～120℃，并保证反应处于真空状态，压强保持在0.09MPa～0.11MPa之间，反应时间为3～4小时，此外，腺嘌呤与中间体的摩尔比为2～3：1。

上述步骤S2还包括有，将步骤S1制备的富马酸泰诺福韦酯自由混合物置于二甲基甲酰胺中，用转速约100～150转/min的离心混合设备搅合3～5分钟，进行混合，再对自由混合物溶液进行滤杂，并调控处理温度范围在40～60℃内。

上述步骤S3还包括有，层析纯化处理时，利用酯类溶液进行混合析晶，将其萃取分离为有机层与水层，多次加入酯类有机溶液，分批次降温析晶，降温范围为0～40℃。

上述酯类有机溶液为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中的任意一种，且酯类有机溶液与自由混合物溶液的体积比为4～7：1。

上述步骤S4还包括有，采用医药中间体干燥机进行干燥，并保证干燥温度处于60～70℃之间，具体干燥时间根据富马酸泰诺福韦酯的晶体的体积进行调控。

采用上述方案后，本发明相比现有技术的有益效果是：