[发明专利]一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明以青藤碱为先导化合物，设计并合成了一系列青藤碱呋咱衍生物，并测试了合成的青藤碱呋咱衍生物在抗肿瘤方面的生物活性，药理试验证明本发明制备的青藤碱呋咱衍生物具有非常好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的青藤碱呋咱衍生物、制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

背景技术

青藤碱是一种吗啡烷型异喹啉衍生的生物碱，自从被首次分离得到以来，研究人员先后证实了其在镇痛、抗血管生成、抗惊厥、抗炎、免疫抑制、和抗癌等方面的活性，特别是青藤碱的抗癌活性，引起了研究人员的广泛关注，而其复杂的环状支架和潜在的结合位点为分子修饰提供了空间，因此青藤碱及其衍生物已成为具有抗癌活性最重要的合成类似物之一。青藤碱呋咱衍生物并用于抗肿瘤药物的相关研究未见报道。

发明内容

为解决背景技术中的技术问题，本发明的目的在于提供一系列具有抗肿瘤活性的青藤碱呋咱衍生物、制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一类青藤碱呋咱衍生物，其结构通式如式I所示：

其中，R为苯环或含有1-6个碳原子的烷基；n为1-8的整数。

基于上述技术方案，进一步地，R为苯环或含有2-6个碳原子的烷基；n为2-8的整数。

基于上述技术方案，进一步地，所述的青藤碱呋咱衍生物的结构式如A～C(a～e)所示：

本发明另一方面提供上述青藤碱呋咱衍生物的制备方法，所述的制备方法的制备路线如下所示：

基于上述技术方案，进一步地，所述的制备方法主要包括以下步骤：

(1)向化合物1中加入碱性溶液搅拌，再加入氯乙酸搅拌反应0.5～10h，然后将反应溶液pH调节至1～4，冷却结晶，得到化合物2，将化合物2溶解于乙酸中，然后滴加H₂O₂，搅拌0.5～10h，得到化合物3，冷却后滴加发烟硝酸，然后于80～100℃搅拌反应1～12h，冷却结晶，过滤得到化合物4，将化合物4溶解在四氢呋咱中，然后加入二醇类试剂，然后于-20～0℃下加入碱性溶液，反应0.5～5h后，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物5；

(2)将化合物5与酸酐类试剂溶于有机溶剂中，加入三乙胺和DMAP，室温反应1～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得化合物6；

(3)将青藤碱和化合物6溶于有机溶剂中，加入EDCI和DMAP，室温反应1～10h，将所得产物上样至硅胶柱色谱柱，使用DCM/MeOH混合溶液洗脱，获得青藤碱呋咱衍生物。

基于上述技术方案，进一步地，步骤(1)中所述的碱性溶液的溶质为NaOH和KOH中的一种或两种的组合；所述的二醇类试剂包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇和1,6-己二醇。

基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)中所述的酸酐类试剂包括丁二酸酐、戊二酸酐、邻苯二甲酸酐。

基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)和步骤(3)中所述有机溶剂包括一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷和己烷。

本发明另一方面提供一种药物组合物，其包含上述的青藤碱呋咱衍生物中的一种或两种以上。