[发明专利]一种阿维巴坦钠的制备方法

权利要求书

1.一种阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）称取化合物Ⅳ、氨溶液，加入三口瓶中，搅拌反应，反应完成后抽滤，滤液浓缩至干，有机溶剂洗涤，干燥，得化合物Ⅲ；

（2）称取化合物Ⅲ、有机溶剂Ⅰ，然后搅拌，控温5～10℃，向体系中加入N,N-二异丙基乙胺，控温-5～5℃，滴加氯硅烷，滴加完毕后，升温至5～10℃，继续控温反应；

（3）反应完成后，向反应体系中加N,N-羰基二咪唑，保温反应，反应结束后，然后加入异丙醇，继续控温反应；

（4）控温20～30℃，直接加入磺化试剂，滴加酸调节pH，滴加完成后，搅拌反应；

（5）然后加入45%四丁基铵盐溶液，搅拌，分别加入萃取剂分两次进行萃取，萃取结束后，将萃取后的溶液混合，浓缩至干；然后加入有机溶剂Ⅱ搅拌析晶，转入冷浴中，降温析晶，抽滤，洗涤；抽滤，滤饼干燥；得化合物Ⅱ；

（6）将化合物Ⅱ和有机溶剂Ⅲ、纯化水，加入反应瓶中，搅拌溶解，得化合物Ⅱ溶液，将异辛酸钠和有机溶剂Ⅲ加入另一反应瓶内，搅拌溶解，得异辛酸钠溶液；

将异辛酸钠溶液缓慢滴入化合物Ⅱ溶液中，滴完后，搅拌反应，抽滤，滤饼洗涤，干燥，得化合物Ⅰ阿维巴坦钠。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的化合物Ⅳ为5R-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)哌啶-2S-羧酸乙酯或草酸盐或其他盐类，优选5R-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)哌啶-2S-羧酸乙酯草酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述氨溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或它们的混合物与氨气的混合溶液；所述氨气的浓度为是7～9mol/L；所述的氨与化合物Ⅳ的摩尔比28～40:1，优选的28～36:1；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或几种混合物，优选乙酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的有机溶剂Ⅰ为乙腈、苯乙腈或丙腈中的一种或几种的混合物，优选乙腈；所述的氯硅烷为二氯二甲基硅烷、二氯二苯基硅烷、三氯甲基硅烷、三氯苯基硅烷或其中一种或几种的混合物，优选二氯二甲基硅烷；所述氯硅烷与化合物Ⅲ的摩尔比为1.20～3.0:1，优选1.20～2.0:1；所述控温反应的时间为1～2h。

5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述N,N-二异丙基乙胺与化合物Ⅲ的摩尔比例为1.05～2.0:1，优选1.07～1.2:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述N,N-羰基二咪唑与化合物Ⅲ的摩尔比为1.1～2.0:1，优选1.1～1.5:1；所述保温反应的温度为30～35℃，反应时间为8～15h，优选8～10h；所述异丙醇与化合物Ⅲ的摩尔比例为3.0～8.0:1，优选4.0～5.0:1；加入异丙醇后，所述控温反应的温度为30～35℃，反应时间4.0～5.0h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的磺化试剂为三氧化硫三甲胺、三氧化硫吡啶、N-乙基二异丙胺三氧化硫络合物或三氧化硫三乙胺，优选三氧化硫三甲胺；所述的磺化试剂与化合物Ⅲ的摩尔比例为1.0～2.0:1；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸或其混合物，优选盐酸；所述滴加酸调节pH为3～4；所述调节pH后的反应时间为4～6h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所述的四丁基铵盐溶液为四丁基乙酸铵、四丁基溴化铵、四丁基草酸铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸铵或其中一种或多种混合物，优选四丁基乙酸铵；所述四丁基铵盐与化合物Ⅲ的摩尔比为1.0～2.0:1，优选1.0～1.5:1；所述的萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，优选二氯甲烷；所述的有机溶剂Ⅱ为4-甲基-2-戊酮或乙酸乙酯，优选4-甲基-2-戊酮；所述的有机溶剂Ⅱ与化合物Ⅲ质量比为4～7:1，优选的4～5:1；所述的析晶的温度为-5～5℃，时间为1～2h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）中，所述的有机溶剂Ⅲ为乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇或其中几种的混合物，优选乙醇；所述的异辛酸钠与化合物Ⅱ的摩尔比为1.5～3.0:1，优选2.0～2.5:1；所述的异辛酸钠溶液的滴加时间为2～5h，优选3～4h；所述的反应时间为2～4h。