[发明专利]一种阿维巴坦钠的制备方法

说明书

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。本发明以5R‑(((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)氨基)哌啶‑2S‑羧酸乙酯为原料，制备阿维巴坦钠。采用此原料进行阿维巴坦钠的制备，不需要进行氢化脱苄反应，避免生产工艺过程中的氢化催化操作，反应条件更加温和；同时可以缩短了生产路线，提高制备工艺的稳定性，更加适合规模化生产。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。

背景技术

阿维巴坦钠是一类依赖丝氨酸的β-内酰胺酶抑制剂，它可以通过自身酰胺键的水解断裂与这类酶的丝氨酸的羟基连接，进而使酶的活性丧失。所以它自身并不具有抗微生物的作用，而是避免配伍药物被微生物分泌的β-内酰胺酶降解，使配伍药物顺利发挥抗菌作用，阿维巴坦钠与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。它能有效地抑制A类和C类Ser依赖酶的活性。

阿维巴坦钠，化学名称为：[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]硫酸钠，分子式：C₁₄H₁₇N₃O₃，分子量：287.23，CAS号：1192491-61-4，其结构式如下。

现有文献及专利对阿维巴坦钠的合成报道主要有以下几种。

方法一：专利WO2012086241中公布的一种合成路线如下：

此合成方法以(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸为起始原料，经亲电加成、亲核取代、环化、还原、脱Cbz、酰化保护、亲核取代、脱保护、分子内脲化、水解成盐、酸化、酯化、氨解、脱苄基、磺酸酯化、成盐、阳离子交换共15步反应得到阿维巴坦钠。该合成路线步骤较多且部分反应操作繁琐，反应所需时间较长，每步中间体的制备都需要经过硅胶柱分离，总收率较低，难以实现工业化生产。

方法二：

在专利W02012172368中公布了阿维巴坦钠的另一种合成方法，合成路线如下：

此路线以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯(或苄酯)为起始原料，经过开环、亲核取代、脱Boc、环化、还原、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐、阳离子交换共13步反应得到阿维巴坦钠，该合成路线相对简单且收率较高，有实现工业化的潜质，但仍存在部分反应步骤条件苛刻、操作难度大，以及原料价格较贵，导致生产成木较高；中间体还原时选择性较低；导致收率降低；同时反应中生成的副产物毒性较大；对环境不友好等因素也限制了大规模生产。

方法三：

在专利US2012032301中，公布了阿维巴坦钠及其衍生物的第三种合成方法,合成路线如下：

此路线同样以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯为原料，经活化开环、关环成酮、还原、亲核取代、两次脱保护、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐、离子交换共13步最终得到阿维巴坦钠。

方法四：

Xiong等报道了通过烯烃复分解反应先构造哌啶环，再合成脲环的方法。以烯烃衍生物为起始原料构造二氮杂二环辛烷骨架：

上述方法中，制备过程普遍存在苄氧氨基保护，后续脱除保护的反应过程；脱保护的方法通常采用氢化脱苄反应，工艺危险性较大，反应步骤长；同时反应步骤长，原子经济性差，原料成本高。

发明内容

为克服现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于通过更换起始原料，减少了生产过程中的氢化工艺，缩短了工艺步骤，使工艺更加简单易行，安全性更高。阿维巴坦钠中间体的收率和纯度均有提高，更加有利于工业化的生产。