[发明专利]一类靶向HER2蛋白的多肽及其在制备多肽偶联药物中的应用

说明书

本发明公开了一类靶向HER2蛋白的多肽及其在制备多肽偶联药物中的应用。该HER2靶向多肽的序列为：Asn‑Pro‑Asn‑Trp‑Gly‑Arg‑Ser‑Trp‑Tyr‑Asn‑Gln‑Arg‑Phe‑Lys‑Xaa‑Arg‑Ile‑Lys‑Pro‑Arg‑Lys‑Gly‑Tyr‑Thr‑Arg‑NHsubgt;2/subgt;。其中，Xaa表示1至7个氨基酸残基长度的序列，其中包括至少一个或更多的半胱氨酸残基。本发明提供的多肽具有HER2靶向性，以其作为小分子抗肿瘤药物的载体制备多肽偶联药物，能够定向地将抗肿瘤药物递送至HER2阳性肿瘤，进行特异性靶向治疗。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种特异性靶向HER2蛋白的多肽和由该肽衍生的且能与HER2结合的多肽偶联药物，本发明还公开了其制备方法以及该类化合物在制备癌症靶向治疗药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的重大疾病，特征主要包括肿瘤细胞的无限增殖、逃避机体的生长抑制、抵抗细胞程序性死亡、诱导血管生成、促进侵袭和转移、免疫逃逸等。

恶性肿瘤的常规治疗手段主要包括手术治疗、放射性疗法和化学药物治疗。随着生命科技的发展，肿瘤靶向治疗手段开始出现并日趋成熟。癌症靶向治疗的前提是找准治疗靶点。人表皮生长因子受体2(HER2)，又称erbB-2，是17q12 号染色体上ERBB2基因编码的酪氨酸蛋白激酶受体。HER2在多种人类癌症中过表达，包括乳腺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌和子宫内膜癌。特别是在乳腺癌中，这种过表达的发生率几乎达到20％。HER2过表达与更高的肿瘤侵袭性、更高的复发风险、更快的进展和较差的预后相关，目前已有多种针对HER2的临床药物被开发用于癌症治疗。

靶向多肽分子量小，阻滞渗透性强，且易于大量合成。此外，多肽可通过反复进行结构的修饰改造以改变其亲和力、电荷、亲疏水性、稳定性及溶解性。在肿瘤靶向治疗中，靶向肽显示了较强的优越性，是抗体的一种有效替代物。在应用方面，靶向肽可以用于构建多肽偶联药物，从而向表达靶蛋白的肿瘤细胞内递送抗肿瘤药物，发挥细胞杀伤作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种特异性靶向HER2蛋白的多肽、和由该肽所衍生的且能与HER2结合的多肽偶联药物。所述多肽具有选择性高，特异性强，分子量小，简便易得，无免疫原性，安全可靠等特点。所述多肽偶联药物，可显著增加肿瘤药物的治疗效果。

本发明第一方面提供一种靶向HER2蛋白的多肽，其氨基酸序列通式为：

Asn-Pro-Asn-Trp-Gly-Arg-Ser-Trp-Tyr-Asn-Gln-Arg-Phe-Lys-Xaa-Arg-I le-Lys-Pro-Arg-Lys-GLy-Tyr-Thr-Arg-NH₂，

上述肽链中X_aa表示1至7个氨基酸残基长度的序列，其中包括至少一个或更多的半胱氨酸残基，

优选地，X_aa为3或5个氨基酸长度的序列，

更优选地，Xaa为Gly-Cys-Gly或Gly-Cys-Gly-Cys-Gly，

部分靶向HER2蛋白的多肽序列如下所示：

Asn-Pro-Asn-Trp-Gly-Arg-Ser-Trp-Tyr-Asn-Gln-Arg-Phe-Lys-Gly-Cys-G ly-Arg-Ile-Lys-Pro-Arg-Lys-Gly-Tyr-Thr-Arg-NH₂(SEQ.ID NO:1)，

Asn-Pro-Asn-Trp-Gly-Arg-Ser-Trp-Tyr-Asn-Gln-Arg-Phe-Lys-Gly-Cys-G ly-Cys-Gly-Arg-Ile-Lys-Pro-Arg-Lys-Gly-Tyr-Thr-Arg-NH₂(SEQ.ID NO:2)，