[发明专利]一种头孢泊肟酯杂质I的制备方法在审
| 申请号： | 202210809487.2 | 申请日： | 2022-07-11 |
| 公开（公告）号： | CN115197242A | 公开（公告）日： | 2022-10-18 |
| 发明（设计）人： | 石洪凯;孟凯歌;方军;商爱国 | 申请（专利权）人： | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 |
| 主分类号： | C07D501/04 | 分类号： | C07D501/04;C07D501/34 |
| 代理公司： | 北京中济纬天专利代理有限公司 11429 | 代理人： | 卜娟 |
| 地址： | 272000 *** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 头孢 泊肟酯 杂质 制备 方法 | ||
1.一种头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于，具体合成路线如下：
。
2.如权利要求1所述的头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）中间体1的制备
氮气保护下，以有机溶媒作为反应溶剂，加入化合物A，然后加入N,N-二异丙基乙胺，保持温度在-5℃~15℃，滴加氯甲酸异丙酯，反应4~8h；
反应完成后，加入水，25℃～30℃搅拌15min，分液，取上层水相，滴加85%甲酸溶液调节pH至2.2~2.5，养晶30min后抽滤，干燥得到中间体1；
（2）中间体2的制备
取步骤（1）制备的中间体1，加入到四氢呋喃和水的混合物中，保持反应温度在5℃~35℃，加入化合物B，滴加三乙胺，反应3~6h；
反应完成后，加入乙酸乙酯，25℃～30℃搅拌15min，分液，取下层水相，滴加0.2mol/L盐酸溶液调节pH至2.8~3.2，养晶60min后抽滤，干燥得到中间体2；
（3）杂质I的制备
以极性溶媒作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2和头孢泊肟酯侧链，保持反应温度为-30℃~10℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)，搅拌反应2小时；加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入甲醇和1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至水中，滴加结束后，搅拌养晶30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质I。
3.如权利要求2所述的头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，化合物A：有机溶媒：N,N-二异丙基乙胺：氯甲酸异丙酯的用量质量比为1：10~15: 0.5~0.8:0.35~0.55。
4.如权利要求2所述的头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，有机溶媒选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯。
5.如权利要求2所述的头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，中间体1：中间体B：四氢呋喃：水：三乙胺的质量比为1：0.6~1.0：6~10：5~8：0.35~0.55。
6.如权利要求2所述的头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，中间体2：N,N-二甲基甲酰胺：DBU：头孢泊肟酯侧链的质量比为：1：5~15：0.25~0.45：0.45~0.65。
7.如权利要求2所述的头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的中间体2：水：乙酸乙酯：甲醇：1mol/L 盐酸溶液的质量比为1：8~15：10 ~20：3~5：0.5~1.5。
8.如权利要求2所述的头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的极性溶媒包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者环丁砜。
9.如权利要求2所述的头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的头孢泊肟酯侧链选自1-氯乙基异丙基碳酸酯、1-碘乙基异丙基碳酸酯或两者的混合。
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