[发明专利]一种头孢泊肟酯杂质I的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备头孢泊肟酯杂质I的方法。本发明将化合物A（AE活性酯）在N,N‑二异丙基乙胺催化下，和氯甲酸异丙酯反应生成中间体1；中间体1和化合物B（7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸，7‑AMCA）在三乙胺催化下反应生成中间体2；中间体2和头孢泊肟酯侧链在1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯(DBU)作用下反应生成头孢泊肟酯杂质I。该方法操作简单，无需过柱纯化，有效缩短了制备周期，提高了工作效率，杂质I纯度在94.0%以上。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种头孢泊肟酯杂质I的制备方法。

背景技术

头孢泊肟酯(cefpodoxime Proxetil，CPDX-PR)系第3代口服头孢菌素，1990年在日本首次上市，其结构特征是头孢骨架7位连有甲氧亚氨噻唑基，3位连有甲氧甲基，4位羧酸上有Proxetil基。CPDX-PR为头孢泊肟(cefpodoxime，CPDX)的前体药物，本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性的酯酶水解成CPDX而发挥抗菌活性。CPDX通过与特异性青霉素结合蛋白1A，1B，2和3的作用，引起异常的细菌细胞壁合成和细胞溶解。CPDX有广谱而强大的抗菌作用，对多数革兰阳性菌、阴性菌均有抑制及杀死作用，并对多种β内酰胺酶具有高度稳定性。广泛应用于呼吸道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。

目前，尚无有关制备头孢泊肟酯杂质I的文献报道。中国药典（2020版）中头孢泊肟酯的质量标准尤其是有关物质项中有了更加严格的规定，其中规定：单个未知杂质峰限度均不得大于0.10%；头孢泊肟酯杂质I单个主峰面积限度不得大于对照溶液两主峰面积之和的0.1 倍 （0.1%）。近年来，随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究工作尤其是杂质的研究变得更加重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成头孢泊肟酯杂质I的方法。该方法操作简单，反应周期短，可为头孢泊肟酯原料药质量控制提供合格的对照品。

为了实现上述目的，本发明通过如下技术方案实现：

一种头孢泊肟酯杂质I的制备方法，具体合成路线如下：

。

头孢泊肟酯杂质I的制备方法，包括以下步骤：

（1）中间体1的制备

氮气保护下，以有机溶媒作为反应溶剂，加入化合物A，然后加入N,N-二异丙基乙胺，保持温度在-5℃~15℃，滴加氯甲酸异丙酯，反应4~8h；

反应完成后，加入水，25℃～30℃搅拌15min，分液，取上层水相，滴加85%甲酸溶液调节pH至2.2~2.5，养晶30min后抽滤，干燥得到中间体1；

（2）中间体2的制备

取步骤（1）制备的中间体1，加入到四氢呋喃和水的混合物中，保持反应温度在5℃~35℃，加入化合物B，滴加三乙胺，反应3~6h；

反应完成后，加入乙酸乙酯，25℃～30℃搅拌15min，分液，取下层水相，滴加0.2mol/L 盐酸溶液调节pH至2.8~3.2，养晶60min后抽滤，干燥得到中间体2；

（3）杂质I的制备

以极性溶媒作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2和头孢泊肟酯侧链，保持反应温度为-30℃~10℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)，搅拌反应2小时；加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入甲醇和1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至水中，滴加结束后，搅拌养晶30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质I。

步骤（1）中，所述的化合物A：有机溶媒：N,N-二异丙基乙胺：氯甲酸异丙酯的用量质量比为1：10~15: 0.5~0.8:0.35~0.55。

步骤（1）中，所述的有机溶媒选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯。