[发明专利]一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用，以奥拉帕尼作为活性药物成分，以山奈酚为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼‑山奈酚共晶；或以奥拉帕尼作为活性药物成分，以槲皮素为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼‑槲皮素共晶。本发明通过选择适宜的前驱体与奥拉帕尼形成奥拉帕尼药物共晶，使其在继承奥拉帕尼药理活性的同时，溶解速率得到显著降低，从而延长药物半衰期，控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内血药浓度于有效PARP酶抑制水平的长期稳态，减少用药后的毒副作用，这为奥拉帕尼在医药领域的广泛应用提供了更广阔的空间。

技术领域

本发明涉及药物共晶领域，具体为一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用。

背景技术

共晶是指两种或两种以上的分子通过非共价键(氢键、π-π堆积作用、范德华力等)以固定的化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，是多组分物质在固体状态下的一种聚集方式。药物共晶则通常在同一晶格中具有活性药物成分(API)和共晶体形成物(CCF)。药物共晶能在不影响API药理性质的前提下，改善API的物理化学性质，且配体的选择范围广，可以根据API的性质选择相应的配体制备共晶，为药物制剂的研究与开发提供了更广阔的空间。

奥拉帕尼的化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，分子式：C₂₄H₂₃FN₄O₃，分子量：434.46，其结构如式(I)所示:

奥拉帕尼是一种多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂，为全球首个上市的PARP抑制剂药物。奥拉帕尼最先由英国库多斯(Kudos)公司开发，2005年12月阿斯利康公司收购Kudos公司后获得其开发权。多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，而奥拉帕尼则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，奥拉帕尼的这种作用模式使之对多种肿瘤具有治疗潜力；此外，奥拉帕尼对DNA损伤修复能力的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强化疗后的DNA损伤，进而加强对肿瘤的杀灭效果。

由于传统的肿瘤化疗手段缺乏特定的治疗靶点，抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，也损伤杀死了人体正常细胞，给机体带来较大的毒副作用。奥拉帕尼是目前为止肿瘤靶向治疗的典型药物，可以选择性杀死癌细胞而又不损害正常细胞，与传统的化疗手段相比，其不良反应更小。

然而，奥拉帕尼的速释制剂在硏发、生产以及临床应用的过程中，仍显示出较多的局限性：奥拉帕尼的速释制剂虽可快速达到PARP酶抑制所得的血药浓度水平，但在体内消除较快，为了长期维持在PARP抑制所需的血药浓度水平，需较高的口服剂量，这导致奥拉帕尼的稳态血药浓度波动范围较大，稳态血药浓度峰值高于PARP酶IC₉₀值数倍甚至更高，产生的较多严重的毒副作用，包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病和肺炎、恶心、呕吐等。

为了解决这个问题，采用奥拉帕尼的口服缓释制剂和纳米注射制剂来达到缓释的效果。但是，目前研究还没有涉及使用药物结晶技术来调控奥拉帕尼溶解速率；所以本发明通过形成药物共晶降低奥拉帕尼原料药的溶解速率，从而延长药物半衰期，控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内血药浓度于有效PARP酶抑制水平的长期稳态，提高奥拉帕尼的抗肿瘤疗效，减少用药后的毒副作用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用，以解决上述背景技术提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种奥拉帕尼药物共晶，以奥拉帕尼作为活性药物成分，以山奈酚为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼-山奈酚共晶；或以奥拉帕尼作为活性药物成分，以槲皮素为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼-槲皮素共晶。