[发明专利]一种（4aS,7aS）-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法

说明书

本发明提供了一种（4aS,7aS）‑6‑苄基八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的制备方法，可广泛应用于化工材料技术领域，其利用氧化硼、铝钛合金粉和氢气在无水氯化铝催化作用下生成乙硼烷，乙硼烷作为还原剂与原料(4aR,7aS)‑6‑苄基六氢‑5H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7(6H)‑二酮，发生脱羰基还原反应制得（4aS,7aS）‑6‑苄基八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶。本发明解决了现有制备方法不合理，存在还原剂价格昂贵、操作复杂、成本高、固废产量大、后处理难度大和收率低的技术问题。

技术领域

本发明属于化工材料技术领域，更具体地说，是涉及一种（4aS,7aS）-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法。

背景技术

（4aS,7aS）-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶是合成莫西沙星侧链小环的关键中间体。莫西沙星属于第四代喹诺酮类抗菌药物，临床主要用于治疗呼吸道感染、皮肤和软组织感染等；具有抗菌性强、不易产生耐药、半衰期长和不良反应少等优点，是新一代抗菌谱广的抗生素。针对（4aS,7aS）-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备，一般采用脱羰基还原工艺，现有的工艺现状如下：

欧洲专利EP550903和EP0350733B1公开如下方法，使用2，3-吡啶二羧酸为原料反应制备四氢-6-苄基六氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7（6H）-二酮后，使用氢化铝锂为还原剂脱羰基得到四氢-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶后拆分得到单一手性结构产物。

美国专利US2002001642公开了一种使用熔融的四氢-6-苄基六氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7（6H）-二酮在高温110℃下，以氢化铝锂为还原剂，在四氢呋喃和甲苯混合溶剂中回流反应5h后降温，使用柠檬酸或硫酸酸化处理制备脱羰基产物。

上述两类方法首先使用了毒害性较大的氢化铝锂为反应还原剂，且氢化铝锂反应活性过高，反应过程须严格控制绝水绝氧，对反应设备、反应环境和实验操作要求过于严苛；其次反应使用柠檬酸或硫酸酸化过程耗时太长，工业化成本增加。反应过程难以控制，危险性较高，因此实验工艺生产放大困难，且繁琐的工艺操作不宜于工业化生产。

专利WO201231629公开了通过使用三氯化铝或硫酸二甲酯和氢化物（如硼氢化钠）在四氢呋喃或二甲氧基乙烷中在20-30℃保温反应18.0h，以脱羰基得到还原产物。上述方法反应过程耗时过长，会消耗大量动力、设备和能源，而且反应后处理费时，只会导致成本大幅提升。

印度专利申请号329/CHE/2008公开了一种制备（4aS,7aS）-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法。该方法以甲苯为反应溶剂，以（4aR,7aS）-6-苄基六氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7（6H）-二酮与双（甲氧乙氧）二氢铝钠（Vitride）为反应物，在27-30℃加热搅拌反应1.0h，脱羰基还原得到产物。上述方法主要缺点是反应使用价格昂贵的双（甲氧乙氧）二氢铝钠为还原剂，而且该过程可能会对结构手性产生影响。因此该法对于大规模生产不经济。

日本专利JP20011039979公开了使用硼氢化钠与三氯化铝在四氢呋喃溶液中混合搅拌反应。反应首先是原料与三氯化铝和四氢呋喃混合，再投加硼氢化钠进行反应，以制备四氢-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶。上述方法反应成功与否存在不确定性，因为先加入反应原料后再向体系中加入硼氢化钠时，可能存在卤化物与其不能形成复合物的情况，故会导致部分原料不能反应，造成原料浪费和副产物增多的不良效果。

中国专利CN104163820公开了一种以氯化锌和金属氢化物（如硼氢化钠）为还原剂，在四氢呋喃溶液中升温反应还原脱羰基制备（4aS,7aS）-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法。上述方法虽然相对使用氢化铝锂具有更高的安全性，但反应过程生成过渡态结构复杂，反应副产物较多；另外反应转化率较低，造成大量原料损失与浪费，不利于工业化批量生产。