[发明专利]组合物及口服施用的载二价阳离子的胰岛素的制备方法

说明书

本发明涉及一种组合物及口服施用的载二价阳离子的胰岛素的制备方法。本发明旨在口服施用时在治疗糖尿病以及降低和稳定血糖水平中有效的载阳离子的胰岛素组合物。载阳离子的胰岛素是酸和酶耐受的，从而载阳离子的胰岛素能够在胃酸性条件下存活。载阳离子的胰岛素能够通过胃肠道吸收并储存在肝脏中，从而载阳离子的胰岛素是持久的且在药物代谢动力学方面类似于通常由身体产生的胰岛素。本发明还旨在制备载阳离子的胰岛素组合物的方法，包括：(1)使用螯合剂除去胰岛素分子上存在的任何疏松结合的表面离子；和(2)用锌、镁或钙替换所有疏松结合的表面离子。

相关申请的引证

本申请是2021年7月13日提交的美国申请号17/374,317的部分继续申请，其内容以其整体通过引证并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及口服施用可用的(available to be administered orally)载二价阳离子的胰岛素(divalent cation-charged insulin，二价阳离子-带电的胰岛素)制剂以及将胰岛素转化为口服施用可用的形式的方法。

背景技术

身体所产生的最熟知的大分子之一是激素胰岛素。通常，胰岛素是由胰脏产生并且由肝脏、脂肪和肌肉使用以调节血糖浓度的蛋白质激素。胰岛素的分泌调节血液中葡萄糖的浓度，从而使血糖水平始终稳定，无论身体经历禁食还是进食。

糖尿病(Diabetes Mellitus)(“糖尿病(diabetes)”)是其中胰脏不释放足以调节血糖水平的胰岛素(1型糖尿病)或者其中身体建立起胰岛素抵抗(2型糖尿病)的疾病。根据美国疾病控制和预防中心(“CDC”)，糖尿病影响约3400万美国人或者10位美国人中的稍大于1位。另外，3个美国人中的约1个是前驱糖尿病人，其中它们的血糖水平高于平均值但未达到糖尿病水平。根据CDC，在2017年，糖尿病是美国第七主要死亡原因。因此，糖尿病是美国，以及多个其它国家中流行的主要健康问题。

通常，糖尿病可以由以下造成：胰脏不能产生足够水平的胰岛素，和/或身体建立胰岛素抵抗，从而肌肉、脂肪和肝细胞对正常胰岛素水平的响应较差。1型糖尿病是胰脏不能产生胰岛素的结果。因此，1型糖尿病患者必须向他们自身施用胰岛素以补充缺失的激素。2型糖尿病通常由胰岛素抵抗或者胰岛素抵抗与胰脏对胰岛素的释放不足的组合造成。2型糖尿病类似地也需要患者向他们自身自施用胰岛素。在美国，2型糖尿病是最常见的糖尿病形式，占美国所有糖尿病病例的90％-95％。

目前，存在多种确定患者是否患有糖尿病的测试。例如，可以向患者提供葡萄糖耐量测试、胰岛素抵抗测试或者确定糖化血红蛋白或血红蛋白A_1c(HbA_1c)水平的测试以确定血糖随时间的平均水平。对于HbA_1c测试，HbA_1c水平越高，则血糖水平也越高，从而表明糖尿病的存在。此外，通常在施用胰岛素之后测试血液中葡萄糖水平可以指示患者是否吸收胰岛素，因为在施用胰岛素之后糖尿病患者的血糖水平应降低至稳定水平。

当前向患者施用胰岛素的方法是通过皮下注射，其中用小针将胰岛素注入皮肤和肌肉之间的组织。这种注射通常在患者腹部进行以使得有效量的胰岛素能够被身体吸收。这是目前向患者有效施用胰岛素的最常见的且优选的方法。

然而，皮下注射施用胰岛素具有一些缺点。例如，胰岛素的皮下注射出现了并发症的可能性，如注射位点感染，并且通常要求患者旋转注射位点，这可以引起疼痛和不适。

另一个重要缺点是通过皮下注射施用的胰岛素不反映胰岛素在身体内部的天然生理学和药物动力学状况。通常，几乎所有胰脏分泌的胰岛素储存在肝脏中。然而，当通过皮下注射施用胰岛素时，它通常储存在肌肉和脂肪组织中而不是在肝脏中。因此，通过皮下注射施用的胰岛素在药物代谢动力学方面与身体所产生的胰岛素不类似。