[发明专利]一种水溶性的磷酸衍生物、其制备方法、药物组合物及应用

说明书

本发明涉及一种新型的具有TLR7/8激动活性的化合物，具体涉及基于吡啶[3,2‑d]嘧啶‑2‑胺的磷酸衍生物及其异构体、前药、同位素衍生物、溶剂化物、酯或盐，和其在制备疫苗、预防和/或治疗病毒感染、肿瘤中的应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一类特殊的基于吡啶[3,2-d]嘧啶-2-胺的磷酸衍生物及其制法、药物组合物，通过激活Toll样受体激动剂(Toll-like receptors，TLRs)TLR7和8产生疫苗佐剂效应，可以用于制备疫苗，预防和/或治疗动物或人体中病毒感染以及肿瘤。

背景技术

疫苗是人类医疗史上历史性的突破，有效的疫苗系统除了包括保护性抗原之外，通常需要高效的天然免疫系统激活成分，这些成分被称为疫苗佐剂(Adjuvant)，它能够非特异性地改变或增强抗原特异性免疫应答。目前已知的佐剂一般包括铝盐佐剂、小分子多肽或糖蛋白、核酸类等。其中，Toll样受体的配体分子作为免疫佐剂在临床或临床前试验中已经取得了重大进展。

Toll样受体(TLR1,2,3-13)是一类十分重要的特异性识别病原相关分子模式(PAMP)的受体，在先天免疫和获得性免疫中都发挥着重要的作用，是连接先天免疫和获得性免疫的重要桥梁。这些受体广泛表达于免疫细胞和上皮细胞上。Toll样受体激活可通过髓样分化蛋白88(MyD88)H或TRIF依赖的信号通路激活NF-κB，进而诱导细胞因子和趋化因子的产生,促进DC细胞的成熟与及T细胞表面共刺激配体的表达，增强先天和适应性免疫反应。因此，Toll样受体激动剂是一类具有重要价值的疫苗佐剂。

TLRs激动剂作为疫苗佐剂多种疾病的预防与治疗方面取得了成功，包括传染性疾病，肿瘤，流感等。活的牛分枝杆菌(BCG)疫苗目前已被批准用于结核病的预防。BCG的主要成分是细菌的细胞壁骨架和肽聚糖，研究表明，这些成分依赖于激活TLR2和4信号通路发挥免疫增强的作用。TLR4配体MPLA能够强烈地引起IgG2a Abs的产生与及诱导TH-1免疫反应，是目前较为广泛使用的TLR配体疫苗佐剂。MPLA吸附到铝盐制剂上再结合乙型肝炎疫苗(Fendrix)早在2005年已获欧盟批准上市。Dan H.Barouch课题组分布在2016年和2018年在Nature上报道了TLR7激活可作为一种有效的联合治疗艾滋病的重要策略，且在猴子身上得到了验证(Nature,540,284–287；Nature,563,360–364)。相比于阴性对照组，联合使用疫苗Ad26/MVA和佐剂TLR7激动剂GS-986能够使病毒载量的中位数下降1.74log，使ART终止后病毒反弹的时间延长2.5倍。

TLRs激动剂虽然已被证实具有显著的疫苗佐剂效应，但由于效力不足或细胞因子释放的失控导致的副作用致使大部分针对TLRs靶标的药物开发取得的进展有限。以TLR7和8为例，TLR7/8激动剂雷喹莫特虽显示出良好的临床效果，但由于不良副作用，临床试验已被终止(NCT01676831)。在Ib期临床试验中，TLR8激动剂VTX-2337显示了具有增强西妥昔单抗抗体依赖性的细胞毒性(ADCC)的能力，但目前依然没有令人可喜的临床进展被报道。这些化合物由于效果不佳或者毒副作用(如淋巴球减少症、类流感症状等)(AIDS Res.,30,457–467)，使得系统性使用它们显得非常困难。为了寻找有效且安全的TLR7/8激活方案与及增加它们与疫苗联合用药的可能性，开发新型的疫苗佐剂是必要的。基于TLRs激活诱导产生保护性的Th-1型免疫反应是疫苗设计中极具前景的开发领域。本专利围绕TLR7/8设计新型的配体激动剂，相较于其它Toll样受体靶点，这些靶标可以通过小分子配体有效激活，这对于药物开发而言具有很大的优势。

发明内容

本发明提供了一类特殊的基于吡啶[3,2-d]嘧啶-2-胺的磷酸衍生物，该类衍生物具有良好的水溶性，方便药物制剂或与其他药物螯合为复合物，通过激活Toll样受体激动剂(Toll-like receptors，TLRs)TLR7和8产生疫苗佐剂效应，从而可以用于制备疫苗，以及预防和/或治疗动物或人体中病毒感染以及肿瘤。