[发明专利]西咪替丁有关物质B的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种西咪替丁有关物质B的合成方法。本发明通过将西咪替丁二缩物与甲醇在碱性条件下共热反应，经后处理得到西咪替丁有关物质B。所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、DIEA。后处理方法为：旋蒸反应液，向其中先后加入饱和食盐水和乙酸乙酯，收集乙酸乙酯相，浓缩得到西咪替丁有关物质B粗品，将得到的西咪替丁有关物质B粗品重结晶得西咪替丁有关物质B。本发明的合成方法路线短，能耗低，合成路线简便，反应温和，原料及试剂廉价易得。制备的西咪替丁有关物质B纯度高，可达99％以上，可以作为对照品用于监控西咪替丁的合成。且最高收率可达70％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种西咪替丁有关物质B的合成方法。

技术背景

西咪替丁(Cimetidine)是1976年上市的第一个H₂受体拮抗剂药物，主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和应激性溃疡，也可用于预防胃溃疡复发。近年来该药发现可治疗慢性乙型肝炎、癌症、预防输血反应、治疗心律失常等。

西咪替丁结构式如下：

根据药典收录，西咪替丁的有关物质共有10种，分别为有关物质A—J。其中有关物质B，化学名甲基-N'-氰基-N-[2-[[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫基]乙基]氨基甲酸酯为其中一种重要工艺杂质，其结构如下：

西咪替丁有关物质B为西咪替丁生产过程中的关键杂质，制备其标准品并对其结构进行研究是西咪替丁进行质量控制的关键一步，同时可以分析其在生产过程中何时产生，从而减少其含量，提高西咪替丁质量标准。

现有技术中没有制备西咪替丁有关物质B的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于设计简洁的步骤合成西咪替丁有关物质B，通过对其进行合成及表征，确定了该物质的结构。制备得到的西咪替丁有关物质B产品纯度高，可为西咪替丁质量控制提供合格的对照品。

本发明采用如下技术方案实现：

西咪替丁二缩物与甲醇在碱性条件下共热反应，经后处理得到西咪替丁有关物质B。

所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、DIEA，优选氢氧化钾或叔丁醇钾；二缩物与碱的摩尔比为1:1～2，甲醇体积用量为二缩物重量的5～10倍。

所述的共热反应温度为0～85℃，优选25～65℃，反应时间1～4h。

所述后处理方法为：旋蒸反应液，向其中先后加入饱和食盐水和乙酸乙酯，收集乙酸乙酯相，浓缩得到西咪替丁有关物质B粗品，将得到的西咪替丁有关物质B粗品重结晶得西咪替丁有关物质B。重结晶溶剂可选乙醇，甲醇-乙醇任意比例混合溶剂，优选乙醇。

进一步地，所述的重结晶溶剂与有关物质B粗品的质量比为1:0.7～1.5。

通过上述后处理方法，可直接得到高纯度西咪替丁有关物质B，不需要柱层析或其他不适合工业化的操作。所制备的西咪替丁有关物质B的纯度大于99.0％。

进一步地，所述的西咪替丁二缩物可通过如下方法制备得到：

以4-甲基咪唑为原料，于盐酸中与多聚甲醛(POM)共热反应生成中间体1，中间体1与半胱胺盐酸盐缩合得一缩物，然后与氰氨基荒酸二甲酯在碱性条件下反应生成西咪替丁二缩物。

进一步地，所述盐酸浓度为15％～31％。

具体反应流程如下：

采用4-甲基咪唑为原料时，其制备方法包括以下步骤：