[发明专利]一种SRTD 6型致病基因NEK1复合杂合突变位点的应用及其诊断试剂

说明书

本发明提供了一种SRTD6型致病基因NEK1复合杂合突变位点的应用及其诊断试剂，属于基因诊断技术领域。本发明首次确认NEK1:NM_001199397:exon5:c.242AT:p.D81V和exon17:c.1318CT:p.R440*位点复合杂合突变可以导致短肋胸廓发育不良综合征6型(MIM263520)。因此，本发明提供了一种SRTD6型致病基因NEK1复合杂合突变位点在制备SRTD6型诊断试剂或制备预防和/或治疗SRTD6型药物中的应用。本发明提供的诊断试剂可以用于短肋胸廓发育不良综合征6型的遗传学诊断，为产前诊断和优生优育提供指导。

技术领域

本发明属于基因诊断技术领域，具体涉及一种SRTD 6型致病基因NEK1复合杂合突变位点的应用及其诊断试剂。

背景技术

短肋胸廓发育不良(short-rib thoracic dysplasia，SRTD)是一类因为纤毛结构或功能异常而引起的以肋骨短小，伴四肢长骨短小，伴或不伴有多指(趾)畸形，可能合并多脏器损害的为特征的常染色体隐性遗传疾病，属于骨骼纤毛类疾病的一种。临床上根据临床表型和放射学表现、致病基因可分为4种：短肋-多指综合征(SRPS)、窒息性胸廓发育不良(ATD)和软骨外胚层发育不全综合征(EV)、Mainzer-Saldino综合征。

SRTD又分为多种亚类，如胸廓发育不良综合征1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21型。短肋胸廓发育不良综合征6型(OMIM 263520)是其中一种亚型，主要临床表现为侏儒症，胸廓狭窄，肋骨短，管状骨短，髋臼顶的“三叉戟”外观，软骨发育不良，多指畸形，视网膜营养不良，远视，唇腭裂，肺发育不良，多囊肾，生殖器官发育异常。

SRTD致病基因有20种，主要包括：NEK1、DYNC2H1、DYNC2LI1、WDR34、WDR60、TCTEX1D2、IFT43、WDR19、IFT122、TTC21B、WDR35、IFT140、IFT80、IFT172、IFT52、IFT81、EVC、EVC2、KIAA0586等。SRTD属于骨骼纤毛疾病，是一类由于纤毛结构或功能异常而致病的先天发育异常的疾病。纤毛是一种突出于细胞膜表面的细胞器，纤毛介导多个重要的细胞信号通路，如果上述基因突变可导致纤毛结构或功能异常，从而引起相应的细胞信号通路异常，进而引起机体致病状态，导致骨骼发育异常。NEK1(MIM604588)是短肋胸廓发育不良综合征6型的致病基因。NEK1基因是定位于染色体4q33，基因长219.8kb，包含34个外显子和33个内含子，编码1258个氨基酸组成的蛋白并定位于纤毛基体。NEK1参与DNA双链的修复、神经元的发育和体外细胞周期相关纤毛形成的协调。NEK1与中心体相关，在细胞有丝分裂过程中从核转运到基体，从而进行纤毛的形成。在细胞核中，NEK1可能还影响核基因的表达。NEK1激酶活性的大小在人体细胞中影响有丝分裂和纤毛蛋白的表达、纤毛蛋白复合物在中心体的组装和停靠以及转运体的分解以影响纤毛的生成，同时也可能参与直接调节细胞鞭毛内运输机制。NEK1缺陷时导致SRTD 6型的发生。

基因突变是导致疾病发生发展的重要遗传基础，基因诊断是确诊短肋胸廓发育不良综合征6型的重要遗传学标准。临床上需要针对不同突变建立相应的检测技术并用于明确病因和疾病诊断。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种SRTD 6型致病基因NEK1复合杂合突变位点的应用及其诊断试剂，可以将SRTD 6型患者、携带者和正常人群区分。

本发明提供了一种SRTD 6型致病基因NEK1复合杂合突变位点NEK1:NM_001199397:exon5:c.242AT:p.D81V和exon17:c.1318CT:p.R440*在制备SRTD 6型诊断试剂或制备预防和/或治疗SRTD 6型药物中的应用。