[发明专利]一种尼达尼布纳米晶口服药物和制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种尼达尼布纳米晶口服药物和制备方法，所述口服药物包括尼达尼布纳米晶和包裹层，所述包裹层为尤特奇，所述尼达尼布纳米晶由尼达尼布和稳定剂经分散介质纳米化所得。本发明用尤特奇溶液包裹尼达尼布纳米晶，制备胃中不溶、小肠中缓控释的口服给药体系。本发明中尼达尼布纳米晶是由尼达尼布和稳定剂水溶液纳米化制备所得。尼达尼布纳米晶呈棒状，在小肠中的吸收涉及网格蛋白、小窝蛋白介导的内吞和微胞饮吸收机制；尤特奇包衣纳米晶可以降低尼达尼布在胃中的溶出，使更多的药物能以制剂形式到达小肠中，因此尤特奇包衣纳米晶显著提高了尼达尼布口服生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种尼达尼布纳米晶口服药物和制备方法及其应用。

背景技术

尼达尼布(Nintedanib，BIBF)分子式为C₃₁H₃₃N₅O₄·C₂H₆O₃S，是一种羟基吲哚衍生物，无对映异构体，无手性中心，属于多晶型化合物，外观为淡黄色结晶粉末，可溶于甲醇，微溶于乙醇、乙腈、丙酮、醋酸乙酯、甲苯、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺，略溶于水，且在酸性环境中易溶解，即水中的溶解度具有酸性依赖性，熔点为(303±2)℃，轻度吸湿。

口服药物递送因其便利性，是最受欢迎的途径之一，然而大多数新药都属于生物药剂学分类系统(BCS)II类或IV类药物，溶解度较差，严重限制了其吸收和应用。为了解决药物的溶解度问题，常通过新剂型改善药物的溶解度，常用的剂型有脂质体、胶束、纳米脂质载体等，通过将药物纳米化提高BCS II类药物的溶出度，但是多数剂型载药量较低，含有大量的辅料，对用药安全存在一定的隐患。

发明内容

本研究的目的是提供一种尼达尼布纳米晶的制备方法，以提高药物的溶出度，同时还提供了一种尤特奇包纳米晶的制备方法，降低了药物在胃中的溶出，显著改善尼达尼布口服生物利用度。

本发明采用如下技术方案：

一种尼达尼布纳米晶口服药物，其特征在于：所述口服药物包括尼达尼布纳米晶和包裹层，所述包裹层为尤特奇，所述尼达尼布纳米晶由尼达尼布和稳定剂经分散介质纳米化所得。

优选的，所述的尤特奇为pH依赖性尤特奇。

更优选的，所述的尤特奇为尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30D55中的一种或几种。

更优选的，所述稳定剂为SDS(十二烷基硫酸钠)、CMC-Na(羧甲基纤维素钠)、CHEC(阳离子羟乙基纤维素)、SA(海藻酸钠)、F127(泊洛沙姆407)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)和HPMC E5(羟丙甲纤维素)中的一种或几种。

更优选的，所述的尤特奇为尤特奇溶液；尤特奇溶液的浓度为1％～10％；尼达尼布纳米晶和尤特奇溶液的体积比为5:1～1:5。

优选的，尤特奇包尼达尼布纳米晶的包封率为60％～95％；粒径为200～600nm，粒径分布在0.1～0.3之间。

本发明还提供上述尼达尼布纳米晶口服药物的制备方法，将尼达尼布纳米晶和尤特奇溶液混合后磁力搅拌，然后酸性溶液调节pH值至尤特奇溶解所需pH值以下，使尤特奇沉淀，继续搅拌得到尤特奇包裹的尼达尼布纳米晶制剂。

优选的，所述尼达尼布纳米晶采用反溶剂沉淀-超声法制备，制备步骤如下：

(1)将稳定剂溶于水性介质中，得到稳定剂溶液。

(2)将尼达尼布溶于有机溶剂中得到尼达尼布药物溶液。

(3)在磁力搅拌下，将药物溶液加入到稳定剂溶液中。