[发明专利]一种碘普罗胺的制备工艺

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种碘普罗胺的制备工艺，本工艺以3‑氨基‑5‑[(2,3‑二羟丙基)氨基甲酰基)]苯甲酸为原料，经一次缩合、二次缩合、氯化、三次缩合、碘代及水解工序合成碘普罗胺；本发明提供的碘普罗胺制备工艺，其路线新颖，成本低廉，收率高，同时可以实现绿色生产，无三废排放，特别适合于工业化大生产制备碘普罗胺。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种碘普罗胺的制备工艺。

背景技术

碘普罗胺是一种已被广泛使用的X-射线造影剂。临床广泛用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(关节腔造影，子宫输卵管造影，瘘道造影)。其制备方法是由德国先令以美国专利US4364921公开发表，随后多国发表了其各种改进工艺及新方法，都不可避免存在缺陷，对于实现工业化有较大的阻力，投资大，环境污染大。专利CN107253917公开了碘普罗胺的制备方法其反应步骤如下：

步骤a甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；

步骤b式(11)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；

步骤c式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺。

该专利合成方法虽然合成步骤少，但是会有较多副产物和杂质生成，并且产率较低。

专利CN110028419公布了一种合成碘普罗胺的方法，其步骤如下：

(S1)以5-氨基异酞酸单甲酯(式II)为原料，经氯化制得3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)；

(S2)3-氨基-5-氯甲酰基苯甲酸甲酯(式III)与甲氧基乙酰氯反应制得3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)；

(S3)3-氯甲酰基5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸甲酯(式IV)与3-氨基丙二醇反应制得3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)；

(S4)3-[(2,3-二羟基丙胺基甲酰基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-苯甲酸甲酯(式V)与3-甲氨基丙二醇反应制得N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)；

(S5)N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-[(甲氧基乙酰基)氨基)]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺(式VI)与NaICl₂反应制得碘普罗胺(式I)。

此合成路线虽然将碘化反应放在最后一步，但是易产生副产物，不易出去，难以大批量生产。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种适合工厂生产，绿化环保，产率高，成本低廉的碘普罗胺制备方法，以3-氨基-5-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)苯甲酸为原料，经缩合1→缩合2→氯化→缩合3→碘代→水解工序合成碘普罗胺。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种碘普罗胺的制备工艺；

1)以式I：3-氨基-5-[(2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)]苯甲酸为原料，经缩合得到式II：3-氨基-5-{[2,3双(甲苯磺酰氧基)丙基)]氨基甲酰基}苯甲酸；

2)将式II与甲氧基乙酰氯反应制得式III：3-{[2,3-双(甲苯磺酰氧基)丙基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酸；