[发明专利]一种盐酸右美托咪定的手性催化合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸右美托咪定的手性催化合成方法，所述合成方法主要包括以下内容：在有机溶剂中，在加氢催化剂和手性配体的共同作用下，用氢气进行还原，化合物5‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙烯基]‑1H‑咪唑发生不对称氢化还原反应，得到化合物右美托咪定，再成盐酸盐得到盐酸右美托咪定。本发明采用碳碳加氢还原催化剂和R‑(+)‑2,2’‑双(二苯基膦)‑1,1'‑联萘(R‑BINAP)的组合对5‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙烯基]‑1H‑咪唑(式I化合物)进行手性催化还原，得到对映体过量百分数可达99.0％的产品，一步产率可达93.0％，相比现有技术产率大幅度提高，且产品无需手性拆分，能避免产品浪费，符合绿色环保理念，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体而言涉及一种盐酸右美托咪定的手性催化合成方法。

背景技术

盐酸右美托咪定(Dexmedetomidine Hydrochloride)是由Orion Pharma公司(芬兰)/Abott公司(美)合作开发的一种高效的α2肾上腺素受体拮抗剂，通过作用于两种肾上腺素受体而具有抗交感、镇痛和镇静作用。对肾上腺素受体的亲和力比可乐定8倍，半衰期短、有效剂量小，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。其化学名为(R)-4-[l-(2,3-二甲基苯基)乙基]-l-H-咪唑单盐酸盐，结构式如下:

目前公开的盐酸右美托咪定的合成方法，以美托咪定作为原料进行手性拆分的方法居多。手性拆分的方法，缺点是成本较高，拆分剩余的另外一个构型左美托咪定成为废弃物，不符合原子经济的原则。

中国专利CN102232公开了用D-(-)-酒石酸拆分美托咪定衍生物的方法，W09715302用L-(+)-酒石酸代替D-(-)-酒石酸，通过重复结晶得到了右美托咪定。这类方法操作过程复杂，不利于工业化放大，且产品质量不稳定。

中国专利CN103694175公开了一种用(+)-二苯甲酰酒石酸拆分美托咪定的方法，但是该方法难以得到高纯度的右美托咪定。

中国专利CN105254567公开了一种用L-(+)-酒石酸拆分美托咪定的方法，尽管该专利公开的方法操作方便，但是收率较低，产业化价值不大。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸右美托咪定的手性催化合成方法，该方法采用高效的手性催化剂，操作简便、产率高、手性纯度高，适合进行工业化应用和生产；克服了传统拆分方法中收率低、手性纯度不高的问题。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种盐酸右美托咪定的手性催化合成方法，所述合成方法主要包括以下内容：在有机溶剂中，在加氢催化剂和手性配体的共同作用下，用氢气进行还原，化合物5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑发生不对称氢化还原反应，得到化合物右美托咪定，再成盐酸盐得到盐酸右美托咪定。

进一步地，所述合成方法中，5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑、加氢催化剂、手性配体的用量比为1：0.01～0.015：0.013。

进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，或其中任意两种溶剂任意比例的混合物，或三种溶剂任意比例的混合物。优选地，所述有机溶剂为甲醇。

进一步地，所述加氢催化剂为氯化钯、二氧化铂、三苯基膦氯化钯中的任意一种或多种。优选地，所述加氢催化剂为氯化钯。

进一步地，所述手性配体是R-(+)-2,2’-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(R-BINAP)。

进一步地，所述氢气的加氢压力为0.1～3Mpa。

更进一步地，所述氢气的加氢压力为0.5～2Mpa。

优选地，所述氢气的加氢压力为1.5Mpa。