[发明专利]一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其晶型和其制备方法与用途

说明书

本发明提供了一种螺[四氢呋喃‑3,3’‑吲哚啉]骨架物及其晶型和其制备方法与用途，属于药物化学领域。该螺[四氢呋喃‑3,3’‑吲哚啉]骨架物如式1所示。本发明提供的螺[四氢呋喃‑3,3’‑吲哚啉]骨架物及其晶型具有良好的抗菌性能，为抗菌药物提供了一种新的选择，有助于解决目前细菌耐药的问题。本发明提供的晶型引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其晶型和其制备方法与用途。

背景技术

细菌导致感染是感染性疾病发生的主要原因，这类疾病存在耐药性和难治性等发展特点，而且存在对抗机体的免疫清除作用，对人类和动物的健康具有严重危害，会对人们的日常生活带来严重的不良影响。

公开号为CN109956896A的中国专利申请公开了一种螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]骨架物及其晶体，并且发现该螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]骨架物的晶体具有一定的具有抗菌活性。但是，目前细菌耐药已成为全球范围的重大公共健康问题。为了解决细菌耐药问题，开发出更多结构新颖的抗菌药物具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物及其制备方法与在制备抗菌药物中的用途。

本发明的另一个目的在于提供一种螺[四氢呋喃-3,3’-吲哚啉]骨架物的晶型及其制备方法与在制备抗菌药物中的用途。

本发明提供了式1所示化合物：

Ph为苯基，Ts为对甲苯磺酰基。

本发明还提供了一种制备式1所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

化合物1a和化合物2a反应，得到式1所示化合物。

进一步地，所述反应是在钯催化剂和有机磷配体的存在下进行的，所述反应是在惰性气体氛围下进行的；

所述反应的温度为30-50℃，反应的时间为10-20小时，所述反应的溶剂为有机溶剂。

进一步地，所述钯催化剂为Pd₂(dba)₃·CHCl₃，所述有机磷配体DPPBz；

所述化合物1a、化合物2a、钯催化剂和有机磷配体的摩尔比为1:(1-2):(0.1-0.5):(0.1-0.5)，优选为1:1.5:0.3:0.3；

所述反应的温度为40℃，反应的时间为16小时，所述有机溶剂为甲苯。

进一步地，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：将反应体系浓缩，取残留物，柱层析，收集洗脱液，浓缩或干燥，得到式1所示化合物；

所述柱层析采用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶液，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为40:1。

进一步地，所述洗脱液为含有以下成分的洗脱液：采用薄层色谱法，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝6:1的溶液作为展开剂，Rf＝0.2。

本发明还提供了一种式1所示化合物的晶型，该晶型为单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝103.8974(14)°，γ＝90°；

式1所示化合物为：

Ph为苯基，Ts为对甲苯磺酰基。

进一步地，该晶型的空间群为P2₁/c；和/或，单位晶胞中所含分子个数为4；和/或，晶胞体积为和/或，熔点为164-167℃。