[发明专利]一种替尼布林的纯化方法

说明书

本发明提供了一种替尼布林的纯化方法，包括以下步骤：A)将替尼布林在溶剂中溶解，得到替尼布林溶液，在替尼布林溶液中滴加醛或酰氯，搅拌得到反应液；B)在所述反应液中加入有机酸，搅拌后静置，固液分离后得到固体物质；C)所述固体物质加水溶解，然后加入碱试剂，析出固体后，加入有机溶剂，搅拌至溶清；D)将所述溶清的反应液进行分液，收集有机层，浓缩后得到去除替尼布林杂质E后的替尼布林成品。实验结果表明，本发明中的纯化方法得到替尼布林杂质E含量低于0.05％，纯度大于99.5％，符合药用标准的替尼布林原料药。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种替尼布林的纯化方法。

背景技术

光化性角化病(actinic keratosis)，是日光长期照射或电离辐射刺激引致的表皮角化过度为主的疾病，亦称日光性角化病或老年性角化病，是最常见的一种上皮性癌前期损害。光化性角化病易发生于老年人、浅肤色人群和慢性日光暴露者。光化性角化病是一种皮癌前病变，如果不及时治疗，大约十分之一的AK病变将发展为皮肤癌。

替尼布林(Tirbanibulin)是一种微管抑制剂，通过抑制微管的聚合，它可以促进增生细胞发生细胞凋亡，适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。Athenex与Almirall在2017年达成研发和推广合作，共同在美国和欧洲开发tirbanibulin。2020年12月，Athenex和Almirall公司联合宣布，美国FDA已批准Klisyri(活性成分，Tirbanibulin)上市，用于局部治疗面部或头皮的光化性角化病(actinic keratosis，AK)。这一创新疗法的可贵之处在于，5天的治疗即可产生疗效，且有着良好的临床安全性。

替尼布林是一种首创双Src激酶和微管蛋白聚合抑制剂，除可用于治疗光化性角化病外，也有可能用于抗肿瘤领域。在癌症的临床前动物模型中，口服Tirbanibulin能够抑制原发性肿瘤的生长，并抑制转移。目前Tirbanibulin用于乳腺癌，胃癌，实体瘤，急性髓性白血病等治疗的临床试验均在进行当中。其化学名称为：2-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺，研发代码KX-01、KX2-391，具有如式I所示的结构。

在替尼布林合成过程中或替尼布林成品降解时均会产生一个比较难以去除的杂质，将其命名为替尼布林杂质E，具有如式II所示的结构。

专利申请WO2005033097A1中，首次公开了替尼布林化合物的结构式。中国专利CN101616915B中，公开了替尼布林的制备方法。专利申请WO2019051147A1中，公开了用乙醇/正己烷，甲醇/甲基叔丁基醚等溶剂重结晶制备得到替尼布林的不同结晶形式的方法。专利申请CN113354575A公开的制备方法中，用乙醇/水重结晶，得到的产品纯度为98％。目前，前替尼布林的制备过程中，替尼布林杂质E的含量为0.15％～5％，还没有文献描述替尼布林杂质E的去除方法。药品作为一种特殊的商品，杂质含量及原料药纯度会直接影响药品在人体中药效及产生的毒附作用。因此，研究替尼布林纯化方法，获得高纯度，低杂质含量的替尼布林原料药具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替尼布林的纯化方法，本发明中的纯化方法能够去除掉替尼布林杂质E。得到替尼布林杂质E含量低于0.05％，纯度大于99.5％，符合药用标准的替尼布林原料药，且易操作，工艺稳定可靠，收率高。

本发明提供一种替尼布林的纯化方法，包括以下步骤：

A)将替尼布林在溶剂中溶解，得到替尼布林溶液，在替尼布林溶液中滴加醛或酰氯，搅拌得到反应液；

B)在所述反应液中加入有机酸，搅拌后静置，固液分离后得到固体物质；

C)所述固体物质加水溶解，然后加入碱试剂，析出固体后，加入有机溶剂，搅拌至溶清；