[发明专利]电化学不对称双羟化反应合成手性非环核苷类化合物的方法

说明书

本发明公开了电化学不对称双羟化反应合成手性非环核苷类化合物的方法，属于有机化学领域。以N9‑烯丙基核苷碱基1为原料，在催化剂K₂OsO₂(OH)₄和配体(DHQD)₂PHAL存在下，碘化钾和碳酸氢钠/碳酸氢钾分别为反应媒介和碱，叔丁醇和水混合溶剂中，采用未分割电解池，碳毡和铂片分别为阳极和阴极，通过恒电流电解反应，得到系列侧链含邻二羟基手性非环核苷化合物2，反应收率和对映选择性中等至优秀，收率和对映选择性最高分别可达97％和99％。

技术领域

本发明具体涉及了电化学不对称双羟化反应合成手性非环核苷类化合物的方法，属于有机化学中电化学不对称合成领域。

背景技术

非环核苷化合物具有重要的抗病毒活性，例如R-布昔洛韦、S-西多福韦、D-香菇嘌呤等。通过构效关系研究发现这些化合物侧链均具有手性邻二羟基官能团。

目前此类化合物的合成主要有两种途径：第一种途径为传统手性池的方法，即以手性化合物为原料通过多步合成构建非环核苷，该方法一般存在反应步骤长，操作繁琐，收率较低等缺点；第二种途径为不对称催化的方法，即利用手性催化剂参与不对称反应，该方法存在底物范围窄、重金属残留、环境不友好等缺点。

因此，开发更加简单高效和绿色不对称合成方法构建此类非环核苷类化合物仍是非常必要的。

发明内容

为了克服上述缺陷，公开了电化学不对称双羟化反应合成手性非环核苷类化合物的方法。以N9-烯丙基核苷碱基为原料，在催化剂K₂OsO₂(OH)₄和叔胺类奎宁配体存在下，碘化钾和碳酸氢钠/碳酸氢钾分别为反应媒介和碱，叔丁醇和水混合溶剂中，采用未分割电解池，碳毡和铂片分别为阳极和阴极，通过恒电流电解反应，得到系列侧链含邻二羟基手性非环核苷化合物，反应收率和对映选择性中等至优秀，收率和对映选择性最高分别可达97％和99％。该方法为合成侧链含有邻二羟基的手性非环核苷类化合物提供了一种简便、高效、绿色的途径。

本发明所述电化学不对称双羟化反应合成手性非环核苷类化合物的方法，包括以下步骤：

以N9-烯丙基取代核苷碱基1为原料，在催化剂K₂OsO₂(OH)₄和叔胺类奎宁配体L*存在下，碘化钾和碳酸氢钠/碳酸氢钾分别为反应媒介和碱，叔丁醇和水混合溶剂中，采用未分割电解池，碳毡和铂片分别为阳极和阴极，进行恒电流电解，得到侧链含有邻二羟基非环核苷化合物2。

进一步地，在上述技术方案中，Het选自嘌呤、嘧啶或苯并咪唑；R¹-R²选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、苯基、萘基、C1-C4烷胺基、叔丁氧羰基胺基、苯甲酰胺基；R³-R⁵选自：氢、C1-C4烷基、苯基。

进一步地，在上述技术方案中，所述叔胺类奎宁配体L*选自：

在最优选条件下，所述叔胺类奎宁配体L*为L4。

进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂为叔丁醇和水等体积混合溶剂。

进一步地，在上述技术方案中，所述N9-烯丙基核苷碱基、二水合锇酸钾、叔胺类奎宁配体、碘化钾与碳酸氢钠/碳酸氢钾摩尔比为1:0.001-0.002:0.05-0.10:0.2-0.5:2-3。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度为0-30℃。

进一步地，在上述技术方案中，未分割电解池中阳极为碳毡电极，阴极为的铂电极，4mA恒电流电解。

发明有益效果：