[发明专利]一种伊立替康的对映体的制备方法

说明书

本发明公开了一种伊立替康的对映体的制备方法，涉及化学制药技术领域。伊立替康的对映体是伊立替康中难分离的杂质，本发明以伊立替康为原料，经过酯化、氨解两步便可以实现伊立替康的对映体的合成。本发明提供的制备方法，反应条件温和，可操作性强，生产周期短；制备的伊立替康的对映体纯度高达99.6%，对伊立替康进行质量和安全性评估提供了重要依据，能很好的用于伊立替康的杂质研究。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种伊立替康的对映体的制备方法。

背景技术

喜树碱类抗肿瘤药物是从植物喜树碱（Camptotheca acuminate）中分离得到的天然喹啉类生物碱，是最重要的抗癌先导化合物之一。它能与拓扑异构酶I结合，抑制肿瘤生长，导致DNA损伤和随后的细胞死亡因此，自喜树碱被发现以来，学术界和制药行业一直致力于研制各种可用于临床治疗的喜树碱衍生物。其中最成功的产品是伊立替康，这是一种治疗晚期结直肠癌的一线药物，对肺癌、乳腺癌和胰腺癌也有疗效。伊立替康是只含有一个季碳手性中心的S构型的化合物，其对映异构体（即R构型）是伊立替康难分离的杂质。目前为止，关于伊立替康的对映体的合成报道还是非常少的，如何高效地实现伊立替康的对映体的合成将直接关系到伊立替康的质量控制以及用药的安全性，对于进一步研究该药物的生理活性、毒性以及纯度表征是至关重要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伊立替康的对映体的制备方法，该制备方法得到的伊立替康的对映体的产率高，产品质量好，纯度高于99.0%；且合成路线短，操作简单，反应条件温和，潜在应用价值高。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种伊立替康的对映体的制备方法，包括：

先以伊立替康和苯甲酸衍生物在有机溶剂介质中接触反应得到酯化产物，其化学结构如式I所示：

I；

其中，R选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、芳基、苄基、硝基、三氟甲基、C_1-6烷基或C_1-30烷氧基中的一种；

再以酯化产通过氨的醇溶液处理、纯化得到式II所示的伊立替康的对映体：

II；

最后以伊立替康的对映体通过氯化氢的醇溶液处理得到伊立替康的对映体的盐酸盐。本发明提出了一条合成伊立替康的对映体的方法，以易购的化工产品为原料，反应路线设计合理，且能够快速完成伊立替康的对映体的合成，生产周期短，具有较高的经济效益；同时反应条件温和，操作简单。本发明提供了合成伊立替康的对映体的新途径，采用二苯基亚磷酸苯酚酯和偶氮二甲酸酯先反应，再促进酯化反应的发生，最后氨解得到较高纯度的产品，可为伊立替康药物的质量控制以及用药的安全性提供重要依据以及对照样品，能很好的用于伊立替康的杂质研究，对于进一步研究该药物的生理活性、毒性以及纯度表征至关重要；并且在药物申报方面也具有重要的应用价值。

在本发明的一个实施例中，苯甲酸衍生物的化学结构如式III所示：

III；其中，R选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、芳基、苄基、硝基、三氟甲基、C_1-6烷基或C_1-30烷氧基中的一种。

在本发明的一个实施例中，有机溶剂包括卤代烃溶液。

具体的，上述伊立替康的对映体的制备方法，包括以下步骤：

1）伊立替康的对映体的酯化产物的制备：

以卤代烃为溶剂，二苯基亚磷酸苯酚酯和偶氮二甲酸酯先反应，随后伊立替康和苯甲酸衍生物的卤代烃溶液慢慢滴加进反应液，反应完毕，经柱层析纯化得到构型翻转的酯化产物；

2）伊立替康的对映体的制备：