[发明专利]一种磺达肝癸钠中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种磺达肝癸钠中间体的制备方法，制备方法包括式(1)所示甲苷‑2‑苄氧基碳酰胺基‑3‑O‑苄基‑6‑O‑乙酰基‑2‑去氧基‑ɑ‑D‑吡喃型葡萄糖的合成方法，甲苷‑2‑苄氧基碳酰胺基‑3‑O‑苄基‑6‑O‑乙酰基‑2‑去氧基‑ɑ‑D‑吡喃型葡萄糖的合成方法如下步骤：式(2)所示的化合物与乙酰氯在缚酸剂存在下、在溶剂中进行羟基乙酰化反应，生成式中(1)所示的化合物；控制反应温度在‑10～10℃下进行；该制备方法采用将D‑氨基葡萄糖中氨基利用苯甲氧羰酰氯保护，避免了叠氮等危险品的使用，同时降低了产物的纯化难度，能够获得较为理想的产物收率，各步反应杂质较少、质量可控，且三废较少所用原料和试剂易得，利于工业化规模生产，可以满足磺达肝癸钠工业化生产。

技术邻域

本发明属于糖化学合成领域，具体涉及一种磺达肝癸钠中间体的制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠是目前唯一一种化学合成的新型选择XA因子抑制剂，是以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物。与普通肝素、低分子肝素相比，具有无可比拟的先天优势。

磺达肝癸钠在预防和治疗静脉血栓栓塞症方面。国际医学领域已进行了大量探索和临床研究，尤其对骨科关节置换术血栓栓塞及静脉血栓性疾病的预防和治疗中，已作为首选抗凝药物在临床的到广泛应用，获得一致认可。

磺达肝癸钠的化学结构式如下所示：

上世纪80年代，法国科学家经过多达70步的化学反应步骤，完成这个化合物的全合成反应过程(Carbohydr.Res.,1986,147,221-236)。由于它的结构复杂，合成路线长，成本高，所以普及和推广一直受到限制。其合成中的难点为多步涉及到ɑ、β异构体的糖苷立体选择性反应，如下结构(式1)甲苷单糖中间体的合成就是其中重要的中间体，中文名称为甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖(英文名称为Methyl-2-benzyloxy Carbamide-3-o-benzyl-6-o-acetyl-2-deoxy-d-pyran Glucose)：

现有的技术多中间体式(1)的合成方法比较单一，均使用了叠氮保护磺达肝癸钠中单糖氨基的合成策略，如下所示：

该制备方法使用叠氮保护，工业化危险性过高，并且式(a)化合物为ɑ、β异构体混合物，ɑ异构体只占66％，纯化精制需采用复杂的柱色谱提纯，不利于往后中间体与产品的纯化精制，降低产品质量，收率较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种磺达肝癸钠的中间体的制备方法，该制备方法包括其单糖中间体甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖的制备方法，该制备方法能够获得较为理想的产物收率，且三废较少，始于工业化规模生产。

为了解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种式(1)所示甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

(v)式(5)所示的化合物与苯甲氧羰酰氯在碱性试剂存在下、在溶剂中进行氨基保护反应，生成式中(4)所示的化合物；控制反应温度在20～50℃下进行；

(vi)式(4)所示的化合物与甲醇在酸性试剂存在下、在溶剂中进行羟基甲基反应，生成式中(3)所示的化合物；控制反应温度在50～80℃下进行；