[发明专利]药物组合及其应用

说明书

本发明公开了一种药物组合及其应用。所述药物组合包括PI3K抑制剂和免疫检查点抑制剂；所述PI3K抑制剂选自如式(I)所示的化合物、linperlisib、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、buparlisib、taselisib、YZJ‑0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805和HEC68498及其药学上可接受的盐；所述免疫检查点抑制剂为PD‑1/PD‑L1抑制剂。本发明的如式(Ia)所示化合物对PI3Kδ和PI3Kγ激酶都具有较高的抑制作用；并且本发明的药物组合通过联用PI3K抑制剂和PD‑1抑制剂，有效提高了对肿瘤的抑制作用，解决了PD‑1/PD‑L1抑制剂耐药性的问题，具有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种药物组合及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是目前致死率最大的疾病之一，常规治疗手段如手术切除、放疗和化疗等手段较多应用于肿瘤治疗中，但目前这些手段在治疗肿瘤中有其局限性，且很难彻底治愈肿瘤，尤其是一些转移型恶性肿瘤。程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)或程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)等免疫检查点抑制剂不同于直接清除肿瘤的传统治疗手段，而是通过提高机体自身的免疫系统功能发挥杀伤肿瘤的作用。目前经FDA批准上市的多种靶向PD-1的阻断抗体(包括Pembrolizumab、Nivolumab等)已在多种实体肿瘤和血液系统恶性疾病中彰显出卓越的疗效，其最大优势是在患者中产生持久应答，并带来长期生存。

免疫检查点抑制剂的作用机理如下：肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1之间发生相互作用，降低了T细胞功能信号，从而阻止免疫系统发现并攻击肿瘤细胞。阻断PD-L1与PD-1之间的信号通路可以防止肿瘤细胞以这种方式逃避免疫系统(如图1所示，图片来源于2015年Terese winslow)，从而达到杀伤肿瘤的效果。

目前，针对PD-1与PD-L1的靶点抑制剂，如Nivolumab、Atezolizumab、Pembrolizumab、Durvalumab等，已在黑色素瘤、肾癌、肺癌等恶性肿瘤的免疫治疗中取得了良好的效果。

虽然针对PD-1靶点的抑制剂在多种恶性肿瘤的治疗中取得良好的效果，但是该免疫疗法存在的缺陷不容忽视。其一，PD-1靶向抑制剂的有效患者人群比率较低，在临床中，PD-1抑制剂仅对约20％左右的癌症患者有效。其二，对于有效的病人，在用药一段时候后出现耐药。耐药机制主要有：肿瘤微环境的免疫抑制性、PD-L1介导的其他信号通路的激活(如STAT3等)、激活其他免疫检查点等。肿瘤免疫治疗目前仍然面临许多重要障碍。如何提高PD-1靶点抑制剂的有效率以及解决PD-1耐药，成为当前免疫治疗的研究热点(参见“Immuno-oncology agent IPI-549is a modulator of P-glycoprotein(P-gp,MDR1,ABCB1)-mediated multidrug resistance(MDR)in cancer:In vitro and in vivo”)。