[发明专利]一种拉科酰胺的合成方法

权利要求书

1.一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：该合成反应路线如下：

其中：R为甲基或乙基；X为氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：该合成方法具体包括如下步骤：

步骤S1、3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的制备：

将丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)溶于第一溶剂中，加入苄胺，反应完全后，经过后处理，得到3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)；上述反应路线如下：

其中，R为甲基或乙基；

步骤S2、3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)的制备：

将3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)溶到第二溶剂中，降温后加入碱，搅拌后加入X-甲基甲基醚，反应完全后，加入酸调节pH值至8～9，有机层加入盐酸继续调节pH值小于1，反应完全，经过后处理得到3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)；上述反应路线如下：

其中，X为氯、溴或碘；

步骤S3、2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)的制备：

将3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)加入到第三溶剂中，与叠氮试剂进行Curtius重排，反应完全后，经过后处理得到2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)；上述反应路线如下：

步骤S4、(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)的制备：

将2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)和催化剂醛加入到第四溶剂中，加入手性诱导剂进行不对称诱导转换，反应完全后，经过后处理得到(R)2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)；上述反应路线如下：

步骤S5、拉科酰胺式(Ⅰ)的制备：

将(R)2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)加入到第五溶剂中，加入乙酸酐，反应完全后，经过后处理得到拉科酰胺式(Ⅰ)；上述反应路线如下：

3.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中第一溶剂为甲醇或乙醇；丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)与苄胺的摩尔比为1：1～1：1.2；反应温度为0～40℃。

4.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中第二溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；降温的温度为-5～20℃；碱为碳酸钾、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠或叔丁醇钾；X-甲基甲基醚与3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1；调节pH值至8～9的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或草酸。

5.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中第三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或DMF；叠氮试剂为叠氮钠、三甲基硅叠氮或叠氮磷酸二苯酯。

6.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中第四溶剂为甲醇、乙醇、水或其混合物；醛为苯甲醛或取代苯甲醛；醛与2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅴ)的摩尔比为0.01：1～0.1：1；手性诱导剂为D-酒石酸或D-苹果酸。

7.根据权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中第五溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、水和二氯甲烷的一种或几种；反应温度为0～40℃，乙酸酐与(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺式(Ⅵ)的摩尔比为1：1～2：1。