[发明专利]一种拉科酰胺的合成方法

说明书

本发明涉及一种拉科酰胺的合成方法。这种合成方法以丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯为起始原料，与苄胺选择性氨解后得到3‑(苄基氨基)‑3‑氧代丙酸叔丁酯；3‑(苄基氨基)‑3‑氧代丙酸叔丁酯与卤代甲基甲基醚反应后生成3‑(苄基氨基)‑2‑(甲氧基甲基)‑3‑氧代丙酸，3‑(苄基氨基)‑2‑(甲氧基甲基)‑3‑氧代丙酸经Curtius重排反应的得到2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺，2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺经不对称诱导转换得到(R)‑2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺，(R)‑2‑氨基‑N‑苄基‑3‑甲氧基丙酰胺与乙酸酐反应得到拉科酰胺。本发明与传统合成方法相比，具有原料易得、成本低廉、反应易控、后处理简单、避免使用甲基化试剂、总体收率高、光学纯度高、经济环保等优点。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其是一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物拉科酰胺的合成方法。

背景技术

拉科酰胺(lacosamide)是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的子公司施瓦茨法姆制药公司(Schwarz Pharma)开发的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂。NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸。因此拉科酰胺是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物，它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)，而CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。

拉科酰胺于2008年9月和2009年5月依次获得欧盟和美国FDA批准，用于≥16岁癫痫患者有或无继发性全面发作的部分癫痫发作治疗辅助治疗。

目前文献报道合成拉科酰胺的方法主要有以下几种：

以D-丝氨酸为起始物料，经Boc保护，再用硫酸二甲酯进行甲基化，通过氯甲酸酯与酸形成混酸酐，与苄胺进行缩合反应，在盐酸作用下脱Boc保护和醋酸酐进行乙酰化合成拉考沙胺，此路线是经典的合成路线之一，也是目前常用的产业化工艺路线之一，具体路线如下：

该路线使用了硫酸二甲酯作为甲基化试剂，反应完后需要用大量的酸去中和，产生大量废水；脱保护使用了大量的盐酸，反应完后需要大量的碱去中和，产生大量废水，整个路线以手性氨基酸为起点，成本较高，废水量大，环保以及能源需求高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种拉科酰胺的合成方法，该方法使用简单易得的原料，通过Curtius重排构建消旋取代氨基酸，氨基酸通过不对称诱导转化为单一构型，可以有效的将对映异构体转化为目标产物。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种拉科酰胺的合成方法，该合成反应路线如下：

其中：R为甲基或乙基；X为氯、溴或碘。

进一步地，该合成方法具体包括如下步骤：

步骤S1、3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的制备：

将丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)溶于第一溶剂中，加入苄胺，反应完全后，经过后处理，得到3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)；上述反应路线如下：

其中，R为甲基或乙基；

步骤S2、3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)的制备：

将3-(苄基氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)溶到第二溶剂中，降温后加入碱，搅拌后加入X-甲基甲基醚，反应完全后，加入酸调节pH值至8～9，有机层加入盐酸继续调节pH值小于1，反应完全，经过后处理得到3-(苄基氨基)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代丙酸式(Ⅳ)；上述反应路线如下：